一项评价输注细胞注射液（CD19-CAR-T细胞）在复发/难治的B细胞肿瘤患者中的安全性和有效性的探索性临床研究

入组前资格审查入选标准（步骤1）：患者须满足以下所有标准才能入组：

（1）自愿参加临床研究；本人或法定监护人完全了解、知情本研究并签署知情同意书（ICF）；愿意遵循并能完成所有试验程序。

（2）年龄14-70岁。

（3）患者在目前标准治疗（包括异体或自体造血干细胞移植）后难治或复发，且不适合其他治疗方案，如第二次造血干细胞移植。

a.复发/难治的B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）定义为以下情况之一：

原发性难治性疾病；

如果第一次缓解≤12个月，第一次复发；

经过两线或更多的系统治疗后的复发或难治性疾病；

异体移植后的复发或难治性疾病，条件是在入组时受试者距离干细胞移植至少100天，并且在入组前至少4周没有使用免疫抑制药物，但小剂量类固醇（≤5毫克泼尼松或同等药物）除外。b.患有Ph+B细胞ALL的受试者，如果对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗不耐受或不符合条件，或在接受至少2种不同的TKI治疗后仍有复发/难治性疾病，则符合条件。

c.复发/难治的B细胞来源的非霍奇金淋巴瘤（NHL）定义为以下情况之一：

1)对一线治疗无反应（原发性难治性疾病，不包括对一线治疗不耐受的受试者）；

一线治疗后疗效评价为PD至少4个周期的一线治疗（如4个周期的RCHOP）后的最佳疗效为SD，且末次给药后的SD维持时间不超过6个月2)对二线或更多的治疗没有反应；

PD为对最近治疗方案的最佳反应最后一线治疗至少2个周期后的最佳疗效为SD，且末次给药后的SD维持时间不超过6个月

3)ASCT后难治；

疾病进展或复发≤12个月的ASCT（复发者必须有活检证明的复发）如果在ASCT后进行挽救性治疗，受试者必须在最后一线治疗后没有反应或复发经两线或多线系统治疗后复发或难治性疾病

（4）ALL患者骨髓涂片报告显示肿瘤细胞≥5％。

（5）ECOG评分≤2。

（6）预计生存期至少12周。

（7）具备足够的静脉通路（进行单采），且无其他血细胞分离禁忌症。

（8）患者在筛选时，实验室检查需符合下列要求且筛选血液学评估前7天内未接受过细胞生长因子（长效集落刺激因子（G-CSF/PEG-CSF）需要间隔2周）：

      1)中性粒细胞绝对值≥1.0×109/L，ALL适应症由研究者判断；2)血红蛋白≥60 g/L（在14天内无红细胞输注的情况下）;

       3)血小板≥50×109/L，ALL适应症由研究者判断;4)绝对淋巴细胞 (ALC) ≥0.5×109/L，如果不够，淋巴细胞亚群中T细胞比例高，研究者可以和制备方讨论；

       5)总胆红素<1.5×ULN；如果肝脏受侵，总胆红素<3.0×ULN；

       6)天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5×ULN；如果肝脏受         侵，ALT/AST≤5×ULN；

      7)肌酐<1.5×ULN且内生肌酐清除率≥60 mL/分钟。

（9）心脏射血分数≥45%，超声心动图（ECHO）确定无心包积液（少量或生理性的除外），心电图检查结果无临床意义；

（10）非吸氧条件下基线氧饱和度>92%；

（11）育龄期女性必须有血清或尿液妊娠试验阴性结果（接受过手术绝育的女性或绝经后至少2年的女性不被视为有生育能力的女性）。

如果患者满足下列任何条件，则不能参加本试验：

（1）中枢神经系统异常的ALL，排除临床明显的神经系统变化CNS-2和CNS-3：1)存在CNS-3疾病，定义为CSF样本中可检测到脑脊液肿瘤细胞，每mm3有≥5个WBCs；2)存在CNS-2疾病，定义为CSF样本中可检测到脑脊液肿瘤细胞，每mm3有<5个WBCs。注：CNS-1（CSF中检测不到肿瘤细胞）的受试者和没有临床明显的神经系统变化的CNS-2的受试者都有资格参加本研究。

（2）脑部MRI显示有中枢神经系统淋巴瘤的证据；活动性原发中枢神经系统DLBL，除非中枢神经系统受累已得到有效治疗（即参与者无症状），并且在入组前局部治疗>4周间隔。

（3）有活动性中枢神经系统疾病，如癫痫病、脑血管缺血/出血、痴呆、小脑疾病，或任何有中枢神经系统受累的自身免疫性疾病。

（4）曾患有或同时患有CD19+恶性肿瘤以外的其他恶性肿瘤。

（5）患有临床意义上的心脏疾病，或经药物治疗不能控制的心律失常。

（6）存在或怀疑真菌、细菌、病毒或其他感染，且未得到控制或需要静脉注射抗菌素进行治疗；允许存在简单的尿路感染和无并发症的细菌性咽喉炎等。

（7）乙型（乙肝病毒表面抗原阳性且乙肝DNA>1000拷贝/ml）和丙型肝炎（丙肝抗体检测阳性）；梅毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。

（8）存在任何留置管或引流管（如经皮肾造瘘管、留置Foley导管、胆汁引流管或胸膜/腹膜/心包膜导管）；允许使用专用中心静脉通路导管，如Port-A-Cath或Hickman导管。

（9）既往用药：1)CD19靶向治疗。2)XXX。

（10）活动性移植物抗宿主疾病（GVHD）使用CIBMTR急性GVHD分级系统≥2级或需要大于生理剂量的系统性类固醇治疗。

（11）过去2年内有自身免疫性疾病（如克罗恩病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮）导致末端器官损伤或需要全身免疫抑制/系统性疾病调节剂史。

（12）入组前12个月内有心肌梗塞、心脏血管成形术或支架植入术、不稳定心绞痛或其他临床意义的心脏疾病史。

（13）伴有骨髓衰竭的遗传综合征病史，如范可尼贫血、科斯特曼综合征、斯瓦赫曼-钻石综合征等。

（14）入组前6个月内有症状性深静脉血栓或肺栓塞需要全身抗凝史。受试者需要服用预防性抗凝药物。

（15）既往或现在同时患有其它恶性肿瘤（皮肤基底细胞癌、乳腺/宫颈原位癌和其它在过去五年内没有治疗也得到有效控制的恶性肿瘤除外）。

（16）筛选前30天内使用其他研究性医药产品。

（17）怀孕、准备妊娠或哺乳期的育龄妇女。接受过手术绝育的女性或绝经后至少2年的女性不被认为是有生育能力的人。

（18）从同意接受治疗到完成清淋预处理化疗或CAR-T输注后12个月内（以时间较长者为准），不愿意实行节育的男女受试者。

（19）任何可能干扰研究治疗的安全性或疗效评估的医疗活动。

（20）根据研究者的判断，受试者不太可能完成所有方案要求的研究访视或程序，或遵守参与研究的要求。

（21）既往使用过任何CAR-T细胞产品或其他基因修饰的T细胞疗法者。步骤2：淋巴细胞清除和T细胞输注的资格审查 研究者必须确保只有符合以上所有入选标准，不符合以上所有排除标准的受试者，才能被纳入步骤2并接受CAR-T治疗。为评估步骤1的资格而进行的评估不得用于评估步骤2的资格。

纳入标准（步骤2）

（1）完成步骤1并成功制备CAR-T细胞产品；

（2）ECOG评分≤2分；

（3）充足的器官功能，定义为：XXX受试者在第2步之前必须不符合以下任何标准，才能被认为是合格的：

（1）系统性真菌、细菌、病毒或其他感染没有得到控制（定义为表现出与感染有关的持续的症状/体征，并且尽管有适当的抗生素或其他治疗，但没有改善）。

（2）存在I-IV级（Glucksberg）或B-D级（IBMTR）急性或广泛的慢性GVHD。

（3）细XXX。退出标准：受试者由于以下任一原因，可在研究的任何阶段被终止研究：

（1）受试者采集的T细胞不足（除非受试者同意第2次单采）或制备的T细胞达不到放行标准；

（2）任何时间内，受试者的指征和症状提示疾病加重，或者治疗后受试者不能耐受，并且经过研究者和合作方评估后不适于继续试验者；

（3）XXX（4）当出现疾病进展（PD）、疾病复发、更换治疗方案或研究者从患者最大利益出发判定应终止研究；

（5）受试者死亡；

（6）CD19-CAR-T细胞输注前受试者怀孕；

（7）受试者失访；

（8）患者或其法定代理人要求退出研究（撤回知情同意）；

（9）严重偏离研究方案，并且经合作方和研究者认定对研究结果有重大影响；

（10）合作方或监管机构通知结束临床研究。


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