一项靶向 KRAS 突变的 T 细胞受体基因工程改造 T 细胞治疗晚期恶性 肠癌的探索性临床研究
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受试者必须全部符合以下所有标准才能参加本研究：
1. 年龄 18 岁至 70 周岁的，复发的经病理学或组织学证实的不可切除 的或者晚期恶性实体瘤受试者，如下： 结直肠癌，肺腺癌等
2. 签署知情同意书
3. 经研究者判断无可适用的治疗方案，或无法耐受目前可用的治疗方 案 4. 受试者经 HLA 分型检测确认表达含有 HLA-A* 亚型 5. KRAS G12V 突变队列：肿瘤 KRAS G12V 突变阳性, （尽量使用２ 年内采集的石蜡包埋肿瘤样本或新鲜肿瘤样本） KRAS G12D 突变队列：
肿瘤 KRAS G12D 突变阳性,（尽量使用２年内 采集的石蜡包埋肿瘤样本或新鲜肿瘤样本
6. 依照 RECIST 1.1 标准，至少有一个可以进行影像学测量评估的肿瘤 病灶
7. ECOG 评分 0-1 分
8. 在白细胞单采前和清淋前受试者预期生存期不低于 3 个月
9. 受试者单采前和清淋前器官功能良好，见下表：
器官系统 实验室值 血液系统 绝对中性粒细胞计数（ANC） ≥1.5x10 9 /L(筛选阶段实验室检
查前 7 天内未经历粒细胞集落刺 激因子治疗) 血小板计数 ≥90x10 9 /L 血红蛋白 ≥100g/L（筛选阶段实验室检查 前 7 天内未经历输血治疗）
凝血系统 凝血酶原时间 或者国际正常比值 ≤1.5x 正常值上限（ULN） 部分凝血酶原时间 ≤1.5x 正常值上限（ULN）
肾脏功能 血清肌酐 正常值范围内 肝脏功能 血总胆红素 ≤1.5x 正常值上限（ULN）（受 试者如存在 Gilbert 综合症且直 接胆红素在正常值范围内可以入组）
谷丙转氨酶/谷草转氨酶 （ALT/AST） ≤2.5x 正常值上限（ULN）（除 非受试者存在肝转移，≤ 5xULN） 心脏功能 超声心动图或放射性核素活动血 管扫描术（MUGA）
评估的左心 室射血分数（LVEF） ≥50%
10. 肺功能：≤CTCAE1 级呼吸困难和在室内空气环境下 SaO2≥ 92%
11. 血管通路足以进行白细胞单采
12. 具有生育能力的女性（所有生理上能怀孕的妇女）必须在单采和 清淋前通过血妊娠试验检测为阴性
13. 具有生育能力的女性必须同意在签署入组主知情同意书开始使用 有效避孕方法 1 年或者直到在血液中无法发现 或 存在的 4 个月之后，以较长者为准。
高效的避孕方法包括但 不限于：
宫内节育器 (IUD)
激素（避孕药、注射剂、植入物、左炔诺孕酮释放剂）
宫内节育系统 [IUS]，醋酸甲羟孕酮长效注射剂，
仅含黄体酮的抑制排卵药 [如去氧孕烯]
输卵管结扎
伴侣的输精管切除术 男性受试者必须同意在签署主知情同意书后，禁欲或者使用至少 一种避孕方法 1 年或者直到在血液中无法发现存在的 4 个月之后，以较长者为准
避孕方法包括但不限于： 含有杀精泡沫/凝胶/薄膜的避孕套 额外有效的避孕方法：
男性避孕套
宫颈
受试者满足以下任何 1 条都不能参加本临床研究:
1. 受试者接受过以下治疗：
单采前 2 周内和清淋前 1 周内接受过细胞毒性药物的化疗；
单采前 2 周内和清淋前 1 周内接受过抗体类药物治疗（包括但 不限于：单抗治疗，免疫检查点抑制剂治疗）或者其他的生物 治疗；
单采前 2 周内和清淋前 72 小时内接受过治疗剂量的皮质类固醇 (定义为大于 20mg/d 的泼尼松或者同等药物)。但近期或者最近 使用吸入性或口服用激素不作为排除标准，其他的例外请见 5.6 章节;
单采前 2 周内和清淋前 1 周内接受过免疫抑制剂（例如：钙调 神经磷酸酶抑制剂、甲氨蝶呤或其他化疗药物、霉酚酸酯、雷 帕霉素、沙利度胺、免疫抑制性抗体：如抗 TNF、抗 IL-6 或抗 IL-6 受体）；
单采前 1 周内和清淋前 1 周内使用过小分子药物/酪氨酸激酶抑 制剂和其他与骨髓抑制相关的抗癌治疗药物。但对于选择性的 EGFR 和 ALK/ROS-1 抑制剂并不需要洗脱期，除非他们是靶向 VEGFR,PDGFR 或者 c-Kit 受体的多酶抑制剂；
KRAS-G12V 突变队列中：单采前或清淋前使用过靶向 KRAS - G12V 突变的治疗
KRAS-G12D 突变队列中: 单采前或清淋前使用过靶向 KRAS - G12D 突变的治疗
单采前 4 周和清淋前 4 周内使用过其他研究用药物
受试者在单采前 4 周内接受过大手术外科操作；根据研究者的 评估，受试者必须完全从手术相关的毒性中恢复
任何基因治疗或细胞治疗
单采前 4 周内和清淋前 1 周内使用过放疗作为抗肿瘤治疗
2. 在入组前，受试者因之前的抗肿瘤治疗而存在的毒性没有恢复到 1 级或者以下（除非是无临床意义的毒性，例如：脱发，白癜风），如 果受试者存在一些被认为稳定的且不可逆转的 2 级毒性（例如：外 周神经毒性），通过与新景智源公司的医学部人员沟通后可以考虑入 组；
3. 受试者如果对于环磷酰胺或者氟达拉滨，以及其他在本研究使用药 物的化学或者生物组成成分具有过敏反应史
4. 受试者具有需要使用激素或其他免疫抑制剂治疗的慢性/复发性（入 组前 1 年内）严重自身免疫疾病或活动性免疫疾病史
5. 受试者有症状性 CNS 转移
6. 柔脑膜病变或者癌性脑膜炎
7. 受试者在单采前 1 年内存在需要医学干预（免疫调节剂或者免疫抑 制剂或者手术）的慢性炎性肠病或者克罗恩病
8. 除了受试者的原发肿瘤，受试者在单采前或清淋前 3 年内有其他活 动性恶性肿瘤史。除非经过充分治疗而不再需要治疗的恶性肿瘤 （例如：完全切除的非黑色素瘤皮肤癌或者完全治疗的原位癌，受 试者必须从之前的肿瘤治疗中获得完全缓解才能入组本研究）
9. 受试者在筛选阶段存在具有临床意义的心电图异常或者平均 QTc 间 期≥470 毫秒
10. 受试者存在以下未受控制的疾病：
进行中或者活动性的感染；
具有临床意义的心脏疾病（纽约心脏学会定义＞I 类的充血性心 力衰竭；入组前 6 个月内存在未控制的有临床意义的心律不 齐；急性冠脉综合征（入组前 6 个月内存在心绞痛或心肌死）；
先天性长 QT 综合症既往史或家族史）；
存在中枢神经出血和中风史，或者入组前 6 个月内存在短暂性 脑缺血或者可逆性缺血性神经障碍；
受试者存在间质性肺病；
11. 受试者存在活动性 HIV、HBV 或 HCV 的感染，定义如下：
HIV 血清学阳性 活动性乙型肝炎感染或者丙型肝炎感染
梅毒感染
CMV DNA 阳性
12. 正在进行哺乳或者已经怀孕的受试者
13. 受试者经过研究者判断很难遵从本研究的各种流程要求
浙江，武汉，天津
