YS-10018-KRAS G12C突变阳性的局部晚期或转移性肠癌实体瘤

治疗KRAS G12C突变阳性的局部晚期或转移性实体瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学和有效性的1b/2期研究

【项目分期】
II期

【适应症】
肠癌


1. 受试者经充分知情同意后自愿参加本研究并签署书面知情同意书，且同意遵守研究方案规定的程序。
2. 在签署知情同意书时年龄≥18 岁的男性或女性。
3. 经病理学确诊的局部晚期或转移性实体瘤受试者。
4. 受试者在肿瘤组织、血液、胸腔积液或其他含有癌细胞或 DNA 的样本中证实 KRAS G12C 突变阳性（2 期仅限肿瘤组织）。受试者可使用本地实验室的历史结果（签署知情同意书[ICF]前 5 年内）。
5. 对受试者的肿瘤类型要求如下：
a. 1b 期：局部晚期或转移性实体瘤受试者，经影像学评价疾病进展并且无标准治疗方案或标准治疗失败；
b. 2 期 A 组：局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）受试者，既往接受过以伊立替康或奥沙利铂为基础的联合治疗后疾病进展；
c. 2 期 B 组：局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）受试者（无 EGFR 或 ALK 或 ROS1 基因突变），既往未曾接受过针对晚期 NSCLC 的全身治疗，或既往经抗 PD-(L)1 治疗和/或化疗后疾病进展或治疗失败，或多线治疗失败；
d. 2 期 C 组：局部晚期或转移性实体瘤受试者，经影像学评价疾病进展并且无标准治疗方案或标准治疗失败。
6. 基于 RECIST 1.1 版标准，存在至少 1 个可通过计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）测量的可测量病灶。对于既往接受过放疗，其他局部治疗或活检穿刺的病灶，必须经影像学确认出现疾病进展才可被视为可测量病灶。对于 1b 期部分，无可测量病灶的受试者也可接受。
7. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分 0 或 1 分。
8. 主要器官功能符合下列要求，且在相关检查前 14 天内未输血或血制品：
 血小板≥100 × 109 /L；  血红蛋白≥ 90 g/L；  中性粒细胞计数≥ 1.5 × 109 /L；
 使用 Cockcroft-Gault（C-G）公式估算的肌酐清除率（Clcr）≥ 60 mL/min，或使用肾脏病饮食改良（MDRD）方程估算的肾小球滤过率（eGFR）≥ 60 mL/min/1.73m2 ；
 尿蛋白阴性或弱阳性（±）；或尿蛋白 1+，但随机晨尿的尿蛋白肌酐比（UPCR）< 0.5 或 24 小时尿蛋白定量< 0.5 g/24 h；
 丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5 × ULN（如果存在肝转移，则为≤5 × ULN）；
 总胆红素≤1.5 × ULN（对于患有 Gilbert 综合征的受试者，允许≤3 × ULN）；
 凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间≤1.5× ULN，国际标准化比值（INR）≤1.5。对于接受抗凝治疗的受试者，INR< 3.0 或者在抗凝治疗的目标范围内（如适用）。
9. 有生育能力的女性受试者必须同意从签署 ICF 时起至最后一次研究药物给药后 6 个月内禁欲或采取有效的避孕方法。可接受的避孕方法包括：口服、注射或埋植的激素避孕法；宫内节育器或子宫内节育系统；带有杀精剂的避孕套或闭塞帽（避孕隔膜或宫颈/穹隆帽）。
 具有生育潜力的女性受试者是指符合以下条件的任何女性，无论其性取向如何：a）未进行输卵管结扎术、子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术等手术进行绝育；或 b）没有达到至少连续 12 个月自然绝经（即在过去连续 12 个月中的任何时间曾有月经）。
10. 男性受试者必须同意禁欲、进行绝育手术、或同意从签署 ICF 至最后一次研究药物给药后 6 个月内使用有效的避孕方法。
 有效的避孕方法包括：a）使用避孕套，同时对于女性伴侣，还需使用激素避孕法或宫内节育器（自给药前至少 4 周开始使用）；b）使用避孕套，同时对于女性伴侣，还需使用带杀精剂的避孕隔膜或子宫颈/穹隆帽。


1. 既往曾接受过针对 KRASG12C 抑制剂的治疗，例如 AMG 510、MRTX849、JDQ443、LY3499446 和 GDC-6036（1b 期受试者可以接受既往接受过 KRASG12C抑制剂的治疗）。在入组前 14 天接受过任何抗癌药物治疗（包括细胞毒性治疗、靶向治疗、生物治疗或替代治疗以外的激素治疗等）或其他试验性药物治疗和放疗。
2. 不稳定或有症状或进展性中枢神经系统（CNS）转移的受试者。有脑转移病史的受试者，临床稳定且通过脑 MRI或 CT（如果不宜进行 MRI）证实无 CNS 疾病进展的可以入组（MRI 或者 CT 检查必须在最后一次脑部放疗最少 4 周后）。对于曾经接受过皮质类固醇治疗的受试者，在首次研究给药之前，必须已停用皮质类固醇至少 2 周。对于接受抗癫痫治疗的受试者，其用药剂量必须已稳定至少 2 周。
3. 心血管系统符合任一情况：
 纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级II级及以上的充血性心力衰竭；
 需要药物治疗的严重心律失常；
 首次给药前6个月内发生过急性心肌梗死、严重或不稳定型心绞痛、冠脉或外周动脉搭桥术；
 左心室射血分数（LVEF）＜50%；
 受试者静息时的经Fridericia公式（QTcF）校正的QT间期延长，连续三次心电图（ECG）测量的平均QTc间期大于470 ms，或存在尖端扭转型室性心动过速的危险因素，如经研究者判断有临床意义的低钾血症、长QT综合征家族史或家族性心律失常史（如预激综合征）；
 未能有效控制的高血压（定义为经规范化降压药治疗后收缩压≥150 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg）。
4. 入组前 12 个月内患有中风或其他严重脑血管疾病的受试者。
5. 间质性肺疾病或任何活动性全身感染的受试者，包括但不限于严重的急性呼吸综合征冠状病毒 2（SARS-CoV-2）感染。
6. 患有在过去 2 年内需要系统治疗（包括使用疾病控制药物、皮质类固醇或免疫抑制药物）的活动性自身免疫性疾病（如自身免疫性甲状腺疾病、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病等）。桥本甲状腺炎、白癜风和银屑病等不需要全身治疗的自身免疫性疾病除外。替代治疗（如甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代治疗）可以使用。
7. 研究者认为，受试者有任何滥用药物的历史或证据，或存在可能会干扰研究的参与或研究结果的评估的医学、心理或社会状况。
8. 患有可能会显著影响口服药物的吸收或代谢的胃肠道（GI）疾病。
9. 受试者尚未从之前的抗癌治疗的毒性（脱发、色素沉着除外）中恢复，定义为尚未恢复到 NCI CTCAE v5.0≤1 级（对于周围神经疾病，≤2 级）。
10. 受试者在首次研究给药前 4 周内进行过大手术或尚未从之前的手术治疗中完全恢复。
11. 受试者当前正在接受或计划接受：
a. 已知是窄治疗窗的 CYP3A4 底物的药物；
b. 已知是 CYP3A4 的强诱导剂或强抑制剂的药物；
c. 已知是 P-糖蛋白强抑制剂的药物；
d. 可能导致 QTc 间期延长或尖端扭转型室性心动过速的药物（如抗心律失常药）。
12. 妊娠或哺乳期妇女。
13. 乙肝表面抗原（HBsAg）阳性且乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）检测≥2500 拷贝/mL 或 500 IU/mL，或丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV RNA）检测大于检测下限，或人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性。
14. 入组前 5 年内患有其他恶性肿瘤，已治愈的皮肤基底细胞癌、原位癌（例如乳腺原位癌、皮肤原位鳞状细胞癌、宫颈原位癌）除外。



1.免费用药 
2.免费检查、随访 : 试验期间所有检验、专家随访都是免费的

【试验分组】
1：1分组
1.本试验各用药组的分组比例是1：1，随机到各组的概率是50%。（）
试验药
规格:200mg
用法用量:600mg/次，每日两次，口服
用药时程:每21天为一个治疗周期，每天连续用药直至疾病进展、不可耐受的与治疗有关的毒性、撤销知情同意、开始其他抗癌治疗、死亡、失访或研究终止或因其他原因终止研究药物治疗，以先发生者为准）
用法用量:队列1：100mg/次，每日1次，口服 队列2：50mg/次，每日1次，口服
用药时程:每21天为一个治疗周期，每天连续用药直至疾病进展、不可耐受的与治疗有关的毒性、撤销知情同意、开始其他抗癌治疗、死亡、失访或研究终止或因其他原因终止研究药物治疗，以先发生者为准）

【肠癌内控】

排除基因检测KRASg12c合并其他有意义的突变的肠癌（如NRAS、BRAF、ERBB2、ALK、RET、NTRK、ROS1、PIK3CA等）
MSI-H/dMMR须接受免疫后进展
1、丰度必须≥5%
2、肿瘤负荷不宜过大，要求：原发灶需要切除，转移灶不能大于6cm，且≤3个部位，肝脏病灶要小于10cm
3、需要用过奥沙利铂或者伊立替康
4、近期肠梗阻排除
5、脑转排除
2.审核病史 :

蚌埠医学院第一附属医院    
福建省肿瘤医院
郑州大学第一附属医院
武汉大学人民医院(湖北省人民医院)
湖南省肿瘤医院
江苏省中国人民解放军东部战区总医院
徐州市中心医院
江西赣南医学院第一附属医院
浙江省肿瘤医院