D1401-T3011临床招募——针对膀胱灌注治疗卡介苗无应答

非肌层浸润性膀胱癌又称表浅性膀胱癌，指未在上皮内浸润性生长，没有形成内翻性乳头状瘤或浸润性癌的一类膀胱癌。包括膀胱癌Ta期、T1期及膀胱原位癌。由于固有层内血管和淋巴管丰富，因此T1期的膀胱癌更容易发生肿瘤扩散。

入组要求

必须符合下列所有标准才能入选：

（1） 愿意提供书面知情同意书并能够遵守协议。

（2） 年龄≥18岁。

（3） 组织病理学确诊的膀胱尿路上皮癌。

    a. 组织学上确诊为膀胱高危非肌层浸润性（单独的CIS或CIS合并Ta/T1）。

    b.在随机入组之前12周内行膀胱镜检查/TURBT，以清除所有可切除Ta/T1病灶及明显的CIS病灶。合并有T1期疾病的受试者应至少在随机入组之前14天接受二次TURBT手术，以确认完全切除且受试者仍符合入选标准。

    c.根据FDA指南的确定为卡介苗无应答的患者。卡介苗无应答的CIS定义为：在充分接受BCG治疗后的12个月内，持续或复发的CIS伴或不伴复发的Ta/T1（非侵入性乳头状病变/肿瘤侵犯上皮下结缔组织层）疾病。（注：适当充分接受BCG治疗定义为至少满足一下任何一种：①接受过一个诱导灌注和一个维持灌注，诱导灌注必须满足6次中的5次，而且维持灌注必须满足3次中的2次。②接受过2次诱导灌注，最初的诱导灌注必须满足6次中的5次，第2次诱导灌注必须满足6次中的2次。

    d.满足2020年美国泌尿外科协会(AUA)/泌尿肿瘤学会(SUO)指南中的非肌层浸润膀胱癌的高风险分层。

（4） 东部肿瘤协作组（ECOG）的表现状态为0或1。

（5） 预计生存时间3个月以上。

（6） 在第一次研究治疗前4周内有足够的血液学和终末器官功能，具体如下：血常规：ANC≥1.5×109/L，PLT≥75×109/L，Hb≥90g/L（14天内未接受过输血或集落刺激因子等治疗）；肝功能：TBIL≤1.5×ULN，ALT≤3×ULN，AST≤3×ULN；肾功能：Cr≤1.5×ULN，或肌酐清除率≥30ml/min（根据Cockcroft-Gault公式计算）；凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN，凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN，国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN；

（7） 有生育能力的女性应同意在研究期间和研究结束后6个月内必须采用避孕措施（如宫内节育器[IUD]，避孕药或避孕套）；在研究入组前的7天内血清或尿妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期患者；男性应同意在研究期间和研究期结束后6个月内必须采用避孕措施的患者。

    注：有生育能力的女性受试者定义为女性受试者月经初潮后，未达到绝经后状态（连续闭经至少12个月，除绝经外无其他明确原因），且无手术（即双侧卵巢、输卵管切除和/或子宫切除）或研究者确定的其他（如苗勒管发育不全）导致永久不育的原因。

排除标准

符合一条或多条下列标准的患者将被排除：

（1） a.确诊为肌层浸润性膀胱癌（T2-T4）。b.合并上尿路、输尿管尿路上皮癌。c.除TURBT术后即刻灌注治疗外，在首次使用研究药物前4周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、等抗肿瘤药物治疗（除外亚硝基脲、丝裂霉素C、口服氟尿嘧啶类、有抗肿瘤适应症的中药），亚硝基脲或丝裂霉素C为首次使用研究药物前6周内，口服氟尿嘧啶类为首次使用研究药物前2周或药物的5个半衰期内（以时间长的为准），有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前2周内。

（2） 孕妇和哺乳期女性患者。

（3） 在首次使用研究药物前4周内进行大型外科手术，或在研究过程中预期需要进行大型外科手术，而非诊断。

（4） 在首次使用研究药物前14天内接受过全身使用的皮质类固醇（强的松＞10mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗的患者；除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型皮质类固醇治疗；短期使用皮质类固醇进行预防治疗（例如预防造影剂过敏）。

（5） 在首次使用研究药物前4周内给予活的减毒疫苗，或预期在研究期间需要接种活的减毒疫苗。

（6） 既往接受过溶瘤病毒治疗（如T-vec、T3011等）、基因治疗、细胞治疗、肿瘤疫苗者。

（7） 有脾切除史或有器官移植史。

（8） 患有本研究治疗的瘤种以外的其他恶性肿瘤者，以下情况除外：经过以治愈为目的的治疗、距首次给予试验药物≥5年，无已知活动性疾病且潜在复发风险较低的恶性肿瘤；进行了充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或无疾病证据的恶性雀斑样痣；进行了充分治疗且无疾病证据的原位癌。

（9） 因既往抗肿瘤治疗引起的并发症根据CTCAE 5.0已恢复至≤1级（脱发除外），包括但不限于尿路感染、尿路刺激征、肉眼血尿。

（10） 留置输尿管支架或存在膀胱输尿管返流病史。

（11） 重大心血管疾病，如纽约心脏病协会心脏病（II级或更高），入组前3个月内的心肌梗塞，不稳定的心律失常或不稳定型心绞痛。

（12） 自身免疫性疾病的病史，包括但不限于重症肌无力，肌炎，自身免疫性肝炎，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，炎症性肠病，与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成，韦格纳肉芽肿病，干燥综合征，格林 - 巴利综合征，多发性硬化，血管炎，或肾小球肾炎。替代治疗控制良好的甲状腺功能减低或糖尿病患者除外。

（13） 存在持续或活动性感染，经药物治疗控制仍然不理想；包括但不限于：活动性肺结核、艾滋病病毒（HIV）抗体非阴性、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性且乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）定量≥参研中心实验室检测下限值、丙型肝炎病毒抗体（HCV-Ab）阳性且丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV RNA）定量≥参研中心实验室检测下限值。

（14） 需要在研究期间通过口服或者静脉使用抗疱疹病毒的药物者（包括但不限于阿昔洛韦、瓦拉昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、福昕卡内、西多福韦等（局部使用如外用除外）。

（15） 既往对研究药物或辅料或HSV-1，IL-12或抗PD-1抗体及其类似的生物成分具有过敏反应病史者。

（16） 筛选期、洗脱期/基线期或给药当天出现无法解释的>38.5℃的发热（研究者判断因瘤肿引发的发热可以入组），根据研究者判断，会影响患者参加本试验或者干扰疗效的评价。

（17） 处于单纯疱疹病毒复发感染期，并存在相应的临床表现，如口唇疱疹、疱疹性角膜炎、疱疹性皮肤炎、生殖器疱疹等。

（18） 既往对免疫治疗类药物（包括但不限于抗PD-1/PD-L1抗体）出现过非感染性肺炎/间质性肺炎或无法耐受（包括但不限于出现≥3级免疫相关的不良事件[irAE]）者（除外经激素替代治疗可以稳定控制的内分泌相关irAE）。