项目用药：评价注射用TQB2102联合贝莫苏拜单抗/派安普利单抗±卡培他滨在不可切除的局部晚期、复发性或转移性HER2阳性胃食管腺癌的Ⅱ期临床试验

适应症：胃癌

试验分期：II期

用药方案：TQB2102

项目编号：Z176P320

满足以下所有入选标准者才能入组本试验:

(1)受试者自愿加入本研究，签署知情同意书。

(2)年龄:[18-75]周岁(签署知情同意书时);ECOG评分:0~1分;预计生存期超过3个月。

(3)组织病理学确诊的不可切除的局部晚期、复发性或转移性HER2阳性胃食管腺癌。

(4)在肿瘤组织中证实HER2表达水平为IHC3+或IHC2+且ISH阳性。

注:HER2阳性结果可以来自于具有检测资质的本地实验室的历史结果(在此研究之前3年内)或者受试者提供符合要求的新鲜或存档的肿瘤组织用于中心实验室检测HER2表达水平。

(5)受试者能够提供既往的符合要求的PD-L1表达水平检测结果，或能够提供足够且合格的肿瘤组织用于PD-L1表达水平的检测。

(6)既往未接受过针对局部晚期或转移性胃癌的系统治疗，包含化疗、抗HER2 靶向治疗、抗PD1/L1免疫治疗等;既往辅助或新辅助治疗结束后至少6个月后出现肿瘤复发或转移的患者可以入组。

(7)根据RECIST 1.1标准证实具有至少一个可测量病灶。

(8)主要器官功能良好，符合下列标准:

1)血常规检查标准(检查前7天内未输血、未使用造血刺激因子类药物纠正):血红蛋白(HGB)≥90g/L ;中性粒细胞绝对值(NEUT)≥1.5x10%L;血小板计数(PLT)≥90x10/L;2) 生化检查需符合以下标准:·胆红素(TBIL)≤1.5倍正常值上限(ULN)(不适用于Gilbert综合征);丙氨酸基转移酶(ALT)和天门冬氨酸基转移酶(AST)≤2.5xULN。若伴肝转移，则ALT和AST≤5x ULN;肌酐清除率(CCr)≥60ml/min(应用标准的Cockcroft-Gault公式).

3)凝血功能检查需符合以下标准:活化部分凝血酶时间(APTT)、国际标准化比值(INR)、凝血酶原时间(PT)≤1.5xULN (未接受过抗凝治疗).

4)甲状腺功能检查需符合以下标准:促甲状腺激素(TSH)≤ULN;如果异常应考察T3和T4水平(如中心无T3、T4可用FT3、FT4代替)，水平正常则可以入选。

9)育龄女性受试者应同意在研究期间和研究结束后6个月内必须采用避孕措施(如宫内节育器、避孕药或避孕套);在研究入组前的7天内血清妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期受试者;男性受试者应同意在研究期间和研究期结束后6个月内必须采用避育措施。

出现以下任何一项标准者将不能入组本试验:

(1)合并疾病及病史:

1)首次用药前5年内出现过或当前同时患有其它恶性肿瘤。以下两种情况可以入组:经单一手术治疗的其他恶性肿瘤，达到连续5年的无疾病生存(DFS);治愈的子宫颈原位癌、非黑色素瘤的皮肤癌和表浅的膀胱肿瘤[Ta(非浸润性肿瘤)，Tis(原位癌)和T1(肿瘤浸润基膜)];

2)由于任何既往治疗引起的高于CTCAE1级以上的无法控制的毒性反应，不包括脱发;

3) 首次用药前28天内接受了重大外科治疗、切开活检或明显创伤性损伤;

4)长期未愈合的伤口或骨折;

5) 既往发生过需要类固醇药物干预治疗的间质性肺病/肺炎(非感染型)病史，或目前伴有间质性肺病/肺炎，或筛选期影像提示疑似间质性肺病/肺炎且无法排除的受试者;

6)首次用药前6个月内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外(包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞)、深静脉血栓及肺栓塞等;

7)具有精神类药物滥用史且无法戒除或有精神障碍者;8)存在任何重度和/或未能控制的疾病的受试者，包括:未控制的高血压(经标准抗高血压治疗后仍收缩压≥150mmHg或舒张压≥90mmHg)、既往有高血压脑病/高血压危象史;患有未能良好控制的心脏临床症状或疾病，如:(1)按照纽约心脏病协会(NYHA)标准(见附件三)ⅡI级以上心脏功能不全或心脏彩超检查:LVEF(左室射血分数)<50%;(2)不稳定型心绞痛;(3)首次给药前≤12个月内出现过心肌梗死;(4)有临床意义的室上性或室性心律失常需要治疗或干预;(5) QTc≥450ms(男)，QTc≥470ms(女)(若QTc异常，可间隔2分钟连续检测三次，取其平均值);活动性或未能控制的严重感染(≥CTC AE2级感染);肝硬化失代偿期，活动性肝炎:筛选期乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性或丙型肝炎病毒(HCV)抗体阳性的受试者，须再进行HBVDNA滴度检测和HCVRNA 检测。

注:非活动性乙型肝炎表面抗原(HBsAg)携带者、经治疗且稳定的乙型肝炎患者(HBV DNA<500 IU/mL或<2500拷贝/mL)和丙型肝炎患者(HCV RNA未超过测定法的检测下限)可以入组。筛选时正在接受抗病毒治疗的患者应在试验全程中继续接受抗病毒治疗性反应，肾功能衰竭需要血液透析或腹膜透析者;已知活动性梅毒者;有免疫缺陷病史，包括HIV阳性或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史者;糖尿病控制不佳(空腹血糖(FBG)>10 mmol/L);尿常规提示尿蛋白≥++，且证实24小时尿蛋白定量>1.0g者;·患有癫痫并需要治疗者。)肿瘤相关症状及治疗:

1)首次用药前4周内曾接受过化疗、放疗或免疫治疗等其他抗肿瘤药物治疗，或仍处于药物的5个半衰期内的受试者(以最短出现的时间为准);既往曾接受过局部放疗的，如果满足以下条件可以入组:放疗结束距研究治疗开始超过4周(脑部放疗为超过2周);且本次研究选择的靶病灶不在放疗区域内;或靶病灶位于放疗区域内，但已确认进展;

2)首次用药前2周内接受过NMPA批准药物说明书中明确具有抗肿瘤适应症的中成药(包括复方斑蝥胶囊、康艾注射液、康莱特胶囊/注射剂、艾迪注射液、鸦胆子油注射剂/胶囊、消癌平片/注射剂、华蟾素胶囊等)治疗;

3)不能控制的需反复引流或有明显症状的胸腹腔、心包积液。如果仅影像学显示少量胸水、腹水、心包积液，无症状且入组前2周未经引流或其他治疗的受试者可以入组;

4)研究治疗开始前1个月内有临床显著的肿瘤出血或穿孔，或任何出血事件>CTCAE3级的患者，或患有出血、凝血性疾病正在使用华法林、阿司匹林或其他抗血小板凝集药物(维持剂量除外:阿司匹林≤100mg/d，氯吡格雷≤75mg/d)的患者，或存在任何出血迹象或病史经研究者判断不适合入组的患者;

5)具有已知中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎的受试者(除非无症状，或接受过治疗且稳定，在脑转移治疗后至少2周未发现新发脑转移或脑转移扩大的影像学证据，并在研究治疗开始之前停止了类固醇或抗惊厥药物治疗至少14天);

6)存在肿瘤骨转移所导致的严重骨损伤和脊髓压迫;包括6个月内发生的或预计近期可能发生的负重骨(如脊椎骨、股骨等)病理性骨折、控制不佳的严重骨疼痛等。

(3)研究治疗相关:

1)首次用药前28天内减毒活疫苗接种史或者研究期间计划行减毒活疫苗接种;

2)使用大分子药物后出现过重度超敏反应者，或对注射用TQB2102、贝莫苏拜单抗或派安普利单抗注射液已知成分过敏;

3) 首次用药前2年内发生过需要全身性治疗(例如使用缓解疾病药物、皮质类固醇或免疫抑制剂)的活动性自身免疫疾病(注:①自身免疫疾病包括但不限于自身免疫性肝炎、间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进或多发性硬化;②患有无需全身治疗的皮肤病如白癜风、银屑病、脱发可纳入;③需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘患者不纳入)。替代疗法(例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇等)不视为全身性治疗;

4)诊断为免疫缺陷或正在接受全身性糖皮质激素治疗或任何其他形式的免疫抑制疗法(剂量>10mg/天泼尼松或其他等疗效激

素)，并在研究治疗开始前2周内仍在继续使用的.

(4)首次用药前4周内参加且使用过其他抗肿瘤临床试验药物者。

(5)经研究者的判断，有严重危害受试者安全或影响完成研究的伴随疾病者，或认为存在其他原因不适合入组的受试者。

集团南京顺欣制药有限公司提供。

卡培他滨片:规格为0.5g/片，由正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司提供。给药方案队列1

组1:TQB2102+贝莫苏拜单抗

·注射用TQB21027.5mg/kg，D1静脉滴注;·贝莫苏拜单抗1200mg/次，D1静脉滴注;

每3周为一治疗周期，治疗直至疾病进展或研究者判定不适合继续用药。贝莫苏拜单抗建议最长持续用药时间不超过2年。

组2:TOB2102+贝莫苏拜单抗+卡培他滨

·注射用TQB21027.5mg/kg，D1静脉滴注;

贝莫苏拜单抗1200mg/次，D1静脉滴注;

·卡培他滨1000mg/m2，D1(晚上1次)，D2-14，每天2次(BID)，

D15(早上1次)，口服给药;

每3周为一治疗周期，治疗直至疾病进展或研究者判定不适合继续用药。贝莫苏拜单抗建议最长持续用药时间不超过2年。队列2

组1:TQB2102+派安普利单抗

·注射用TQB21027.5mg/kg，D1静脉滴注;·派安普利单抗200mg/次，D1静脉滴注;

每3周为一治疗周期，治疗直至疾病进展或研究者判定不适合继续用药。派安普利单抗建议最长持续用药时间不超过2年。

组2:TQB2102+派安普利单抗+卡培他滨

·注射用TQB21027.5mg/kg，D1静脉滴注;·派安普利单抗200mg/次，D1静脉滴注;

·卡培他滨1000mg/m，D1(晚上1次)，D2-14，每天2次(BID)，

D15(早上1次)，口服给药;

每3周为一治疗周期，治疗直至疾病进展或研究者判定不适合继续用

     中心号    中心名称    科室    PI

    1    中山大学肿瘤防治中心    内科    徐瑞华

    2    中国医学科院北京协和医院    肿瘤内科    巴一

    3    河北医科大学第四医院    外三科/消化内科    赵群/张瑞星

    4    天津市肿瘤医院    消化肿瘤科    李鸿立

    5    唐山市人民医院    放化二科    王志武

    6    襄阳市中心医院    肿瘤科    龚伟

    7    华中科技大学同济医学院附属协和医院    肿瘤中心    刘红利

    8    湖南省肿瘤医院    消化泌尿内二科    何奕

    9    湖南省肿瘤医院    消化泌尿内一科    刘振洋

    10    西安交通大学第一附属医院    肿瘤科    锁爱莉

    11    甘肃省武威肿瘤医院    消化科    卢林芝

    12    新疆医科大学附属肿瘤医院    消化内科    曲颜丽

    13    甘肃省肿瘤医院    消化肿瘤内一科消化肿瘤内二科    刘玉华 、李志虎

    14    广西医科大学附属肿瘤医院    消化肿瘤内科    李永强

    15    梅州市人民医院    肿瘤内科    黄喜文

    16    海南医学院附属第一医院    肿瘤内科    吴进盛

    17    南方医科大学南方医院    肿瘤内科    石敏

    18    桂林医学院第二附属医院    肿瘤内科    李碧慧

    19    南充市中心医院    肿瘤中心    孙永红

    20    温州医科大学附属第一医院    消化内科    金抒清

    21    福建省肿瘤医院    腹部肿瘤内科    林榕波

    22    山东省肿瘤医院    消化内科三病区    刘波

    23    复旦大学附属肿瘤医院    消化肿瘤内科    张哲

    24    南京鼓楼医院    肿瘤科    魏嘉

    25    郑州大学第一附属医院    肿瘤科    秦艳茹

    26    上海交通大学医学院附属仁济医院    肿瘤科    肖秀英

    27    山西省肿瘤医院    消化科    杨文慧

    28    哈尔滨医科大学附属肿瘤医院    肿瘤科    李志伟

    29    安阳市肿瘤医院    姑息治疗科    夏金

    30    河南科技大学第一附属医院    消化肿瘤内科    姚俊

    31    阜阳市肿瘤医院    肿瘤内科    钱和生

    32    苏北人民医院    肿瘤科    张先稳

    33    濮阳油田总医院    肿瘤科    岳文彬

    34    中南大学湘雅二医院    肿瘤科    高娅文

    35    江门市中心医院    肿瘤内科    余更生

    36    重庆医科大学附属第一医院    胃肠外科    张军

    37    吉林省肿瘤医院    全院    柳菁菁