研究方案号：NW-301-001
研究产品：NW-301V/NW-301D
研究方案题目：一项靶向 KRAS 突变的 T 细胞受体基因工程改造 T 细胞治疗晚期恶性实体瘤的探索性临床研究
研究期：I 期
研究人群：G12V肠癌，胰腺癌，晚期恶性实体瘤
受试者必须全部符合以下所有标准才能参加本研究：
1. 年龄 18 岁至 70 周岁的，复发的经病理学或组织学证实的不可切除的或者晚期恶性实体瘤受试者，如下：
结直肠癌，胰腺癌，肺腺癌等
2. 签署知情同意书
3. 经研究者判断无可适用的治疗方案，或无法耐受目前可用的治疗方案
4. 受试者经 HLA 分型检测确认表达含有 HLA-A*11:01 亚型
5. KRAS G12V 突变队列：肿瘤 KRAS G12V 突变阳性, （尽量使用２年内采集的石蜡包埋肿瘤样本或新鲜肿瘤样本）
KRAS G12D 突变队列：肿瘤 KRAS G12D 突变阳性,（尽量使用２年内采集的石蜡包埋肿瘤样本或新鲜肿瘤样本）
6. 依照 RECIST 1.1 标准，至少有一个可以进行影像学测量评估的肿瘤病灶
7. ECOG 评分 0-1 分
8. 在白细胞单采前和清淋前受试者预期生存期不低于 3 个月
9. 受试者单采前和清淋前器官功能良好
10. 肺功能：≤CTCAE1 级呼吸困难和在室内空气环境下 SaO2≥ 92%
11. 血管通路足以进行白细胞单采
12. 具有生育能力的女性（所有生理上能怀孕的妇女）必须在单采和清淋前通过血妊娠试验检测为阴性
13. 具有生育能力的女性必须同意在签署入组主知情同意书开始使用有效避孕方法 1 年或者直到在血液中无法发现 NW-301V 或 NW- 301D 存在的 4 个月之后，以较长者为准。高效的避孕方法包括但不限于：
宫内节育器 (IUD)
激素（避孕药、注射剂、植入物、左炔诺孕酮释放剂）
宫内节育系统 [IUS]，醋酸甲羟孕酮长效注射剂，
仅含黄体酮的抑制排卵药 [如去氧孕烯]
输卵管结扎
伴侣的输精管切除术
男性受试者必须同意在签署主知情同意书后，禁欲或者使用至少一种避孕方法 1 年或者直到在血液中无法发现 NW-301V 或 NW- 301D 存在的 4 个月之后，以较长者为准
避孕方法包括但不限于：
含有杀精泡沫/凝胶/薄膜的避孕套额外有效的避孕方法：
男性避孕套
宫颈帽
受试者满足以下任何 1 条都不能参加本临床研究:
1. 受试者接受过以下治疗：
单采前 2 周内和清淋前 1 周内接受过细胞毒性药物的化疗；
单采前 2 周内和清淋前 1 周内接受过抗体类药物治疗（包括但
不限于：单抗治疗，免疫检查点抑制剂治疗）或者其他的生物治疗；
单采前 2 周内和清淋前 72 小时内接受过治疗剂量的皮质类固醇(定义为大于 20mg/d 的泼尼松或者同等药物)。但近期或者最近使用吸入性或口服用激素不作为排除标准，其他的例外请见 5.6 章节;
单采前 2 周内和清淋前 1 周内接受过免疫抑制剂（例如：钙调神经磷酸酶抑制剂、甲氨蝶呤或其他化疗药物、霉酚酸酯、雷帕霉素、沙利度胺、免疫抑制性抗体：如抗 TNF、抗 IL-6 或抗 IL-6 受体）；
单采前 1 周内和清淋前 1 周内使用过小分子药物/酪氨酸激酶抑制剂和其他与骨髓抑制相关的抗癌治疗药物。但对于选择性的EGFR 和 ALK/ROS-1 抑制剂并不需要洗脱期，除非他们是靶向VEGFR,PDGFR 或者 c-Kit 受体的多酶抑制剂；
KRAS-G12V 突变队列中：单采前或清淋前使用过靶向 KRAS -
G12V 突变的治疗
KRAS-G12D 突变队列中: 单采前或清淋前使用过靶向 KRAS -G12D 突变的治疗
单采前 4 周和清淋前 4 周内使用过其他研究用药物；
受试者在单采前 4 周内接受过大手术外科操作；根据研究者的评估，受试者必须完全从手术相关的毒性中恢复
任何基因治疗或细胞治疗
单采前 4 周内和清淋前 1 周内使用过放疗作为抗肿瘤治疗
2. 在入组前，受试者因之前的抗肿瘤治疗而存在的毒性没有恢复到 1 级或者以下（除非是无临床意义的毒性，例如：脱发，白癜风），如果受试者存在一些被认为稳定的且不可逆转的 2 级毒性（例如：外周神经毒性），通过与新景智源公司的医学部人员沟通后可以考虑入组；
3. 受试者如果对于环磷酰胺或者氟达拉滨，以及其他在本研究使用药物的化学或者生物组成成分具有过敏反应史
4. 受试者具有需要使用激素或其他免疫抑制剂治疗的慢性/复发性（入组前 1 年内）严重自身免疫疾病或活动性免疫疾病史
5. 受试者有症状性 CNS 转移
6. 柔脑膜病变或者癌性脑膜炎
7. 受试者在单采前 1 年内存在需要医学干预（免疫调节剂或者免疫抑制剂或者手术）的慢性炎性肠病或者克罗恩病
8. 除了受试者的原发肿瘤，受试者在单采前或清淋前 3 年内有其他活动性恶性肿瘤史。除非经过充分治疗而不再需要治疗的恶性肿瘤 （例如：完全切除的非黑色素瘤皮肤癌或者完全治疗的原位癌，受试者必须从之前的肿瘤治疗中获得完全缓解才能入组本研究）
9. 受试者在筛选阶段存在具有临床意义的心电图异常或者平均 QTc 间期≥470 毫秒
10. 受试者存在以下未受控制的疾病：
进行中或者活动性的感染；
具有临床意义的心脏疾病（纽约心脏学会定义＞I 类的充血性心力衰竭；入组前 6 个月内存在未控制的有临床意义的心律不齐；急性冠脉综合征（入组前 6 个月内存在心绞痛或心肌梗死）；先天性长 QT 综合症既往史或家族史）；
存在中枢神经出血和中风史，或者入组前 6 个月内存在短暂性脑缺血或者可逆性缺血性神经障碍；
受试者存在间质性肺病；
11. 受试者存在活动性 HIV、HBV 或 HCV 的感染，定义如下：
HIV 血清学阳性
活动性乙型肝炎感染或者丙型肝炎感染
梅毒感染
CMV DNA 阳性
12. 正在进行哺乳或者已经怀孕的受试者
13. 受试者经过研究者判断很难遵从本研究的各种流程要求
TCR-T细胞治疗 年龄：18-75 （ECOG 0-1）
项目适应症和中心：
NW-101项目（HLA符合02：01）：
我们癌种更新了下：1卵巢癌(铂耐药一线后也可以)
2肺鳞癌
3 三阴性乳腺癌
4滑膜肉瘤
5黑色素瘤
6食管癌(一线后即可)
NW-301项目（HLA符合11：01）：结直肠癌和胰腺癌两个癌种（只要KRAS G12V）
研究中心： 1.郑州-郑大一： 卵巢癌；PI 郭瑞霞 2.徐州-徐医附院：卵巢癌等实体瘤；PI 韩正祥（101项目即将开展北肿和上海六院中心）
3.武汉-武汉协和：结直肠癌，胰腺癌；PI 张涛 4.天津-天津市肿瘤：结直肠癌，胰腺癌；PI 邓婷 5.杭州-浙一：胰腺癌，结直肠癌（301 即将开展北肿中心）
注：以上瘤肿二线后，双源或多原发患者稳定3年以上可评
