一项评价CT-3505-P220胶囊在二代ALK抑制剂治疗失败的晚期非小细 胞肺癌患者中的有效性和安全性的多中心、开放性II期临床研究

既往接受至少1种第二代间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂治疗后出现疾病进展或毒性不耐受的ALK基因融合阳性（ALK+）局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）

 入选标准 

患者必须符合下列所有标准，才有资格参加本研究： 

1. 签署ICF时，年龄≥18周岁； 

2. 经组织病理学或细胞病理学确诊为局部晚期（经研究者评估其肿瘤病灶已不能通过手术或放疗根治）或转移性NSCLC； 

3. 既往接受过至少1种二代ALK抑制剂（包括未上市的试验性药物）治疗，且影像学显示疾病进展（PD）或对前期治疗毒性不耐受； 

4. 同意提供新鲜肿瘤组织样本，且经中心实验室检测为ALK融合阳性； 

注： 

1) 如患者确实无法提供新鲜肿瘤组织样本（例如，经研究者评估重新穿刺有较高临床风险等）且无法提供首次给药前2年内的存档组织样本，但可提供首次给药前2年内的ALK融合阳性检测报告（检测方法为FISH法、RT-PCR法、IHC法[Ventana 法]或NGS法等），可由研究者和申办者讨论后决定是否可入组；

2) 如患者确实无法提供新鲜肿瘤组织样本（例如，经研究者评估重新穿刺有较高临床风险等）且无法提供首次给药前2年内的ALK融合阳性检测报告，但可提供首次给药前2年内的存档组织样本且经中心实验室检测证实为ALK融合阳性，可由研究者和申办者讨论后决定是否可入组。  

5. 具有至少1处颅外的符合RECIST v 1.1标准（见附录1）定义的靶病灶；对于既往接受过放疗的病灶，只有当该病灶在放疗后出现明确进展时，才可作为靶病灶； 

6. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-2分（见附录2）； 

7. 预期生存时间≥3个月； 

8. 首次给药前，既往抗肿瘤治疗相关的不良事件（AE）已恢复至NCI-CTCAE v 5.0定义的≤1级（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、既往铂类药物治疗相关的2级外周神经毒性等）； 

9. 器官功能水平须符合下列要求： 

 首次给药前至少2周内未接受过任何血液制品、造血细胞生长因子（如：粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素）及其他纠正血常规异常的药物治疗，且血常规：中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×10 9 /L，血小板（PLT）计数≥100×10 9 /L，血红蛋白（Hb）≥90g/L； 

 胰腺功能：血清总淀粉酶 ≤1.5×正常值上限（ULN）；血清脂肪酶 ≤1.5×ULN（如受试者血清总淀粉酶>1.5× ULN，但胰淀粉酶在ULN范围内，则允许入组）； 

 肝功能：无肝转移时，天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）均≤2.5×ULN，且总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN）；有肝转移时，AST和ALT均≤5.0×ULN，且TBIL≤3×ULN； 

 肾功能：肌酐清除率（Ccr）≥ 50 mL/min（根据Cockcroft and Gault公式）； 

 凝血功能：国际标准化比值（INR）和凝血酶原时间（PT）≤ 1.5×ULN（除外正在接受抗凝血治疗的患者）。 

10. 可吞服药物，并且能够遵从方案规定的访视及相关程序； 

11. 有生育能力的受试者同意在整个研究期间及最后一次给药后至少3个月内采取有效的避孕措施

 排除标准： 

符合以下任何一条标准的患者不能参加本研究： 

1. 携带除ALK基因以外的已知主要驱动基因改变如EGFR、MET、RET、ROS1、NTRK等；（如患者存在其他共突变，可与研究者讨论是否可以入组）； 

2. 既往使用过任何三代ALK抑制剂进行治疗（包括已上市药物如洛拉替尼，以及未上市的试验性药物）； 

3. 既往对CT-3505胶囊中任一组分或辅料有过敏史； 

4. 合并其他原发恶性肿瘤，以下除外：已治愈且在筛选前2年内未复发的恶性肿瘤，以及已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌或乳腺原位癌； 

5. 存在有症状的原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤、有症状的CNS转移、软脑膜癌或未经治疗的脊髓压迫； 

除外：患者CNS病情稳定（在首次给药前至少4周内未见影像学检查确定的进展证据，且所有神经系统症状已恢复至基线水平），无证据表明发生了新的或扩大的脑转移，并且在首次给药前4周内未进行CNS手术或放疗，2周内未进行立体定向放射手术[SRS]，2周内停止类固醇给药或剂量稳定。（此例外不包括癌性脑膜炎，不论其临床状况是否稳定都应被排除。） 

6. 首次给药前合并以下症状或疾病，且经最佳治疗后仍控制不佳： 

 活动性不受控制的全身性细菌、病毒或真菌感染； 

 经干预（如引流）后仍控制不佳（控制不佳指积液抽取后 

2周内增长明显，且有明显症状，需要再穿刺或其他干预）的恶性胸腔积液、腹腔积液或心包积液； 

 控制不佳的糖尿病[空腹血糖≥11.1 mmol/L和/或糖化血红蛋白（HbA1c）≥8%]； 

 经研究者评估无法控制的症状性甲状腺机能亢进症或甲状腺功能减退症； 

 经研究者评估无法控制的电解质紊乱（如低钙、低镁、低钾血症）； 

 经研究者评估具有临床意义的严重胃肠道疾病，包括活动性溃疡性结肠炎、克罗恩病、消化道溃疡等，或既往进行过可能严重影响药物吸收的外科手术等。 

7. 存在严重心血管疾病/异常，符合以下任一条： 

 筛选期使用Fridericia公式校正心率的QTcF> 470 msec（女性）或> 450 msec（男性）；（如疑似药物引起的QTcF 延长，经研究者评估安全可控，可使用药物纠正后入组。） 

 左心室射血分数（LVEF）<50%； 

 首次给药前6个月内发生心肌梗死或不稳定型心绞痛或有临床意义的无法控制的心律失常，包括可能导致QTcF延长的缓慢型心律失常（如II型二度心传导阻滞或三度心传导阻滞）； 

 根据纽约心脏病协会（NYHA）标准分类为III级或IV级充血性心力衰竭； 

 经研究者评估控制不佳的高血压、不稳定性高血压病史或依从性较差的抗高血压治疗史。 

8. 存在以下活动性病毒感染或病史： 

 筛选时存在活动性乙型肝炎（乙肝病毒表面抗原[HBsAg]阳性且HBV-DNA 检测值≥2×10 3IU/mL，若经规律抗病毒治疗后复测HBV-DNA检测值降至2×10 3IU/mL以下可入组），或活动性丙型肝炎（HCV RNA＞中心检测正常值上限）； 

 筛选时人类免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性，或已知其他免疫缺陷疾病病史； 

 既往有器官移植、造血干细胞或骨髓移植治疗史。 

9. 存在其他需要系统治疗或严重的肺部疾病，如活动性肺结核、间质性肺病等，根据研究者的判断可能影响研究结果的解读，或使患者处于高风险的情况； 

10. 首次给药前2周内使用过或研究期间无法停止使用以下CYP3A4强效抑制剂或诱导剂者：  

CYP3A4 强 效抑制剂 阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素、伏立康唑、葡萄柚（汁） 

CYP3A4 强 效诱导剂 卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福布汀、圣约翰草、利福平 

11. 首次给药前接受了以下抗肿瘤治疗： 

抗肿瘤治疗类型 

抗肿瘤治疗时间 

超过30%的骨髓放射或广范围放疗首次给药前4周内姑息性放疗首次给药前7天内 

除外以上的其他抗肿瘤药物治疗如：化疗、靶向治疗（免疫疗法或其他抗体治疗）首次给药前2周或其5个半衰期内（以较长者为准） 

12. 首次给药前4周内接受过重大外科手术（重大手术定义为手术分级≥3级，除外中心静脉导管置入、肿瘤穿刺活检和胃管置入）或发生显著创伤，且未完全恢复； 

13. 首次给药前4周内参加过其他临床研究或计划在研究期间参加其他临床研究，除外以下几种情况： 

1) 参与其他临床研究但未使用试验用药品或试验用医疗器械；

2) 已从其他临床研究中停止治疗，仅进行后续生存期随访； 

3) 参与其他临床研究，但使用的试验用药品符合排除标准第11条中抗肿瘤治疗类型，则洗脱期参考排除标准第11 条（例如：患者接受CT-3505首次给药前参与小分子靶向药X的临床试验并使用X，则洗脱期为CT-3505首次给药前2周或X的5个半衰期[以较长者为准]）。 

14. 首次给药前1年内发生过严重动/静脉血栓事件（如脑血管意外[包括暂时性脑缺血发作]、深静脉血栓、肺栓塞）且经研究者评估可能会增加患者参加研究的相关风险，或首次给药前30天内有出血倾向，或经研究者判断存在消化道大出血危险等； 

15. 妊娠或哺乳期女性； 

16. 研究者认为不适合参加本临床试验的其他情况，如其他的严重的急性或慢性疾病或可能会增加患者参加研究的相关风险，或可能会干扰研究结果解读的实验室异常。 

注：除外入选标准第4条中首次给药指首次接受ALK抑制剂治疗，其他 

入排标准中首次给药指首次接受研究药物CT-3505胶囊口服给药。

经治的中心：华西、重肿、西南、遵义附一