YL390 CNCT19 细胞注射液治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤的 II 期临床试验

入选标准：

符合以下所有条件者才能入选本试验：

1. 患者自愿签署知情同意书；

2. 筛选时年龄在 18 周岁~75 周岁，性别不限；

3. 筛选时符合以下诊断及治疗要求的患者：

1) 符合 2017 年 WHO 分型 CD19 阳性的 NHL 诊断之一，具体如下：

• 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型（NOS）

• 原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤（PMBCL）

• 滤泡性淋巴瘤（FL）转化的大 B 细胞淋巴瘤

• 高级别 B 细胞淋巴瘤伴 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排，和高级别 B 细胞淋巴瘤-非特指型

2) 既往治疗史，包括：

• 至少接受过利妥昔单抗或其他 CD20 靶向药（CD20 阴性肿瘤除外）及至少接受过一种含蒽环类药物的化疗方案；

• 线数：接受过 2 线或 2 线以上充分治疗后的最佳疗效为 SD 或PD；末线治疗（2 线及以上）中/后再次 PD，或至少 2 周期末线治疗的最佳疗效为 SD；

• 若为 FL 转化的大 B 细胞淋巴瘤：转化前需经过针对 FL 的充分治疗，且转化后的末线治疗中/后复发或难治；如初诊即为转化型，则需接受过 2 线及以上治疗，且末线治疗中/后复发或难治；

• 若为 ASCT 后复发或进展（需经活检证实），包括：ASCT 后 12个月内复发或 PD，若又接受挽救治疗，则对末次治疗无反应（SD或 PD）；ASCT 后 12 个月后复发或 PD，需接受挽救治疗，且对末次治疗无反应（SD 或 PD）

4. 筛选时影像学上有可测量病灶：结内病灶长径至少大于 1.5 cm，结外病灶长径大于 1.0 cm（参见附录一：修订的淋巴瘤疗效评价标准（2014）；

5. 筛选时东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分 0 或 1 分；

6. 筛选时具有充足的骨髓储备，定义为符合以下所有标准：

• 中性粒细胞绝对值（ANC）> 1.0×109/L；

• 淋巴细胞绝对值（ALC）≥ 0.3×109/L；

• 血小板（PLT）≥ 50×109/L

7. 筛选时具有适当的器官功能，符合以下所有标准（因肿瘤浸润造成的肝功能异常除外）：

• 天冬氨酸氨基转移酶（AST ） ≤ 3 倍正常值上限（ULN）；

• 丙氨酸氨基转移酶（ALT） ≤ 3 倍 ULN；

• 总血清胆红素≤ 2 倍 ULN，除非合并有 Gilbert 综合征；总血清胆红素≤ 3 倍 ULN 且直接胆红素≤ 1.5 倍 ULN 的 Gilbert 综合征患者可以纳入；

• 血清肌酐（Scr）≤ 1.5 倍 ULN，或者肌酐清除率≥60 mL/min（Cockcroft and Gault 公式）；

• 具备最低水平肺储备，定义为≤ 1 级呼吸困难且非吸氧状态的血氧饱和度>91%；

• 国际标准化比率（INR）≤ 1.5 倍 ULN，且活化部分凝血酶原时间（APTT）≤ 1.5 倍 ULN；

8. 筛选时具备单个核细胞采集的血管条件；

9. 育龄期妇女在 CNCT19 单采前和细胞输注前 3 天内的血/尿妊娠试验为阴性，任何有生育能力的男性和女性患者必须同意在整个研究过程中以及研究治疗给药后至少 1 年内使用有效的避孕方法。根据研究者的判断，患者有生育能力是指：他/她生物学上有能力有孩子以及有正常的性生活。没有生育能力的女性患者（即，满足至少 1条以下标准）：

• 已行子宫切除术或双侧卵巢切除术，或

• 经医学确认卵巢衰竭，或

• 医学确认为绝经后（至少连续 12 个月停经）。

排除标准：

1. 筛选时存在活动性原发或继发的中枢神经系统（CNS）淋巴瘤者（有CNS 疾病症状的患者必须进行腰穿检查以排除 CNS 淋巴瘤）；

2. 筛选前有中枢神经系统病史者，如癫痫、脑血管缺血/出血、瘫痪、失语、中风、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、脑器质性综合征、精神疾病或任何伴累及中枢神经系统的自身免疫性疾病；

3. 在单采前的指定时间内使用以下任何药物或治疗方法者：

• 在单采前 6 个月内使用过阿仑单抗

• 在单采前 3 个月内使用过克拉屈滨

• 在单采前 2 周内使用过淋巴细胞毒性化疗；已超过 3 个半衰期者除外

• 在单采前 7 天内使用过抗 CD20 单克隆抗体

• 在单采前 7 天内使用过非淋巴细胞毒性的细胞毒性化疗药物；已超过 3 个半衰期者除外

• 在单采前 4 天内使用过 BCL-2 抑制剂（如：维奈克拉Venetoclax）

• 在单采前 2 天内使用过 PI3Kδ 激酶抑制剂（如：艾代拉里斯Idelalisib）

• 在单采前 1 天内使用过来那度胺

• 在单采前 6 周内接受过放疗； 放疗中/后 PD 者除外；

4. 在细胞回输前 2 周内接受化疗者，但以下情况除外：

• 方案规定的预处理化疗；

• 为了预防 CNS 淋巴瘤的鞘注化疗（需在 CNCT19 细胞注射液输注前 1 周停止）；

5. 在细胞回输前停用全身性治疗用激素未超过 72 小时者；但允许使用生理替代量的激素（如强的松＜10 mg/d 或当量）；

6. 筛选前使用过 CAR-T 细胞治疗者；

7. 筛选前接受过异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）者；

8. 筛选前已知患有活动性系统性自身免疫性疾病，并且正在治疗中；

9. 筛选时符合以下任何一种情况者：

• 乙肝表面抗原（HBsAg）和/或乙肝 e 抗原（HBeAg）阳性；

• 乙肝 e 抗体（HBe-Ab）和/或乙肝核心抗体（HBc-Ab）阳性，且HBV-DNA 拷贝数大于可测量下限；

• 丙肝抗体（HCV-Ab）阳性；

• 抗梅毒螺旋体抗体（TP-Ab）阳性；

• HIV 抗体检测阳性；

• EBV-DNA、CMV-DNA 拷贝数大于可测量下限；

10. 筛选前 4 周内接受过重大手术，经研究者评估不适合入组者；

11. 筛选前 2 年内曾或现患有其他恶性肿瘤者；

12. 筛选时心脏符合以下任何一种情况者：

• 左心室射血分数（LVEF）≤45%（ECHO）；

• 纽约心脏协会（NYHA）III 或 IV 级充血性心力衰竭；

• 经规范治疗仍未得到控制的高血压（收缩压≥140 mmHg 和/或舒张压≥90 mmHg）或肺动脉高压；

• 细胞回输前 12 个月内有过心肌梗死或心脏手术；

• 有临床意义的瓣膜病；

13. 筛选时淋巴瘤累及心房或心室者；

14. 筛选时存在因淋巴瘤瘤体阻塞或压迫导致的需要紧急处理的临床急症（如肠梗阻或血管压迫等）者；

15. 筛选时存在活动性出血者；

16. 筛选前 6 个月内有深静脉血栓或肺栓塞史者；

17. 筛选前已知对试验中 DSMO 有超敏反应史者；

18. 筛选前 6 周内接种过活疫苗者；

19. 筛选时存在活动性感染且需要治疗者；

20. 预期寿命小于 3 个月者；

21. 筛选前参与过其他干预性临床研究，接受过活性试验药物治疗距细胞回输不足 3 个半衰期者；
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