BRAF V600E 突变不可切除局部晚期或转移性非小细胞肺癌

一项评估 HL-085 胶囊联合维莫非尼治疗 BRAF V600E 突变不可切除局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者有效性和安全性的单臂、开放性、多中心 Ⅱ 期临床研究

队列一：未接受过系统治疗的 BRAF V600E 突变 NSCLC 患者（一线）；

队列二：接受过系统治疗的 BRAF V600E 突变 NSCLC 患者（二线及以上）；

队列一拟入组 30 例，队列二拟入组 39 例，共计 69 例可评估病例；按 5%脱落率计算样本量为 73 例（分别为 32 例/41 例）的 BRAF V600E 突变晚期NSCLC 患者，一线/二线及以上人群均可入组。治疗方案为 HL-085 9mg BID+维莫非尼 720mg BID 口服给药，21 天/周期。

受试者入组须满足以下所有条件：

1. 签署知情同意书时年龄 18-75 周岁（含），男性或女性；

2. 经病理组织学/细胞学确认的手术无法切除，局部晚期或转移性的 IIIb、IIIc、IV 期 NSCLC（根据 AJCC 第八版肺癌 TNM分期系统），未经系统治疗或经过系统治疗的人群均可纳入

3. 基线时能够提供 BRAF V600E 突变的基因检测报告；

4. 末次抗肿瘤治疗结束时间距研究药物首次给药时间满足如下 时 间 间 隔 ： 细 胞 毒 药 物 、 细 胞 免 疫 治 疗 ≥4 周 ；PD-1/PD-L1/CTLA-4≥6 周；小分子靶向药物等≥2 周或药物的 5 个半衰期（以较长时间为准）；丝裂霉素/亚硝基脲类≥6 周；放疗结束时间≥4 周（以缓解疼痛为目的的姑息性局部放疗≥2 周），放疗相关不良反应已恢复；

5. ECOG PS 评分 0-1；

6. 预期生存期＞3 个月；

7. 基线期至少有一处符合 RECIST v1.1 定义的可测量病灶（如果选择既往放疗部位病灶作为靶病灶，该病灶有明显进展依据）；

8. 器官功能水平及相关实验室指标必须符合下列要求：

• 中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥ 1.5×109/L；血小板计数≥ 100×109/L；血红蛋白≥ 90g/L；

• 血生化：血清总胆红素≤1.5 倍正常值上限（ULN）；对于 Gilbert 综合征患者，TBIL≤3×ULN；AST/ALT≤3 倍 ULN（如有肝转移时，允许 AST/ALT≤5 倍 ULN）；血清肌酐≤1.5倍 ULN；白蛋白≥30 g/L；

• 凝血：凝血酶原时间（PT）≤1.5 倍 ULN 或活化部分凝血酶时间（APTT）≤1.5 倍 ULN；

• 肌酸磷酸激酶（CPK）以及（超敏）肌钙蛋白（cTnI/T）在正常范围内；

9. 有生育能力妇女在首次给药前7天内的血清妊娠试验结果必须为阴性，女性受试者愿意在试验期间和研究药物末次给药后至少 6 个月内采取充分的避孕措施。男性受试者必须同意从研究开始至末次用药后至少 6 个月内采取避孕措施（非药物或工具避孕）；

10. 受试者自愿加入本研究，并且签署知情同意书，依从性好

患者出现以下任何一种或多种情况不得入选：

1. 已知对任何 BRAF 和/或 MEK 抑制剂及其辅料存在过敏反应或本身为过敏体质的患者；

2. EGFR 突变、ALK 融合等其他驱动基因阳性患者；

3. 既往抗肿瘤及外科治疗史符合如下任意一条：

• 首次给药前4周内处于其他临床研究的治疗期（参与总生存期随访患者除外）；

• 首次给药前4周内接受过外科大手术或尚未从之前的有创操作中完全恢复（基线期肿瘤活检除外）；

• 既往曾经使用过MEK抑制剂，包括但不限于曲美替尼、司美替尼、考比替尼、比美替尼，和/或BRAF抑制剂，包括但不限于维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼；

4. 有症状或未经治疗的脑转移、脑膜转移或脊髓压迫（影像学不稳定、症状性损害、需要激素或脱水治疗）；无症状且稳定脑转移（脑部病灶≥4 周稳定无进展）受试者可以入组；

5. 采取临床干预措施之后仍然无法控制的胸腔积液、心包积液、腹腔积液；

6. 首次给药前 3 年内患有除研究肿瘤瘤种以外的其他恶性肿瘤，除外已明显治愈或至少 3 年连续无疾病的局部癌症，如基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、原位前列腺癌、宫颈原位癌或乳腺导管原位癌等；

7. 既往接受过同种异体骨髓移植或器官移植患者；

8. 既往或目前有视网膜疾病，例如：视网膜静脉阻塞（RVO）、视网膜动脉阻塞（RAO）、视网膜血管炎、糖尿病性视网膜病变，高血压性视网膜病变、视网膜毛细血管扩张症（Costs病）、视网膜色素上皮脱离（RPED）等；

9. 既往或目前存在间质性肺病，包括有临床意义的放射性肺炎（即影响日常生活活动或需要干预治疗）的患者；

10. 既往或目前存在 CPK 升高相关的神经肌肉类疾病（例如炎症性肌病、肌营养不良、肌萎缩性侧索硬化、脊髓性肌萎缩症、横纹肌溶解综合征）；

11. 首次给药前 4 周内，出现 NCI CTCAE v5.0 中规定的≥3 级出血症状；

12. 受试者心脏功能受损或具有临床意义的心脑血管疾病，包括下列任何一项：

• 急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛或急性脑梗塞

• 冠状动脉血管成形术或首次给药前6个月内植入支架

• 临床显著不稳定的心律失常（心房颤动等）

• 纽约心脏学会（NYHA）标准定义的II级或更高级别的充血性心力衰竭；ECHO记录的心脏瓣膜形态异常（≥2级），

注：1级心脏瓣膜形态异常的受试者（如轻度反流/狭窄）允许入组，但具有中度瓣膜增厚的受试者禁止入组

• 使用Fridericia公式校正的QT间期（QTcF）≥ 480 msec

• 左室射血分数（LVEF）＜55%

• 植入性除颤器

• 难治性高血压（至少三种降压药连续使用≥3个月，仍不能将血压控制在正常范围）；

13. 无法吞咽胶囊或难治性恶心和呕吐、吸收不良、体外胆汁分流、或任何可能会妨碍研究药物充分吸收的显著的小肠切除；有出血风险的慢性萎缩性胃炎、胃十二指肠溃疡；

14. 人免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性、梅毒抗体（Anti-TP）阳性、丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且 HCV-RNA 阳性、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性且 HBV-DNA 阳性（HBsAg 阳性需进一步检测 HBV DNA，HBV DNA≥200IU/ml，或≥103拷贝数/ml）；

15. 首次给药前 7 天内，或研究期间仍需要继续使用方案禁止的影响细胞色素 P450（CYP）同工酶（CYP2C9、CYP3A4）的强诱导剂、强抑制剂或经 CYP1A2 代谢的治疗窗较窄的药物；

16. 首次给药前，有>1 级的未缓解的既往抗肿瘤治疗相关的毒性。除外脱发、皮肤色素沉着、既往铂类治疗引起的 2 级神经毒性、免疫检查点抑制剂导致的需要激素替代治疗的无症状甲状功能减退以及药物治疗的高血糖症等；

17. 存在任何严重和/或不稳定的既往疾病、精神疾病、或其他可能干扰受试者安全、获得知情同意或遵守研究程序的疾病。包括但不限于严重糖尿病（空腹血糖≥13.9mmol/L）、活动性感染（如活动性肺结核）、活动性出血，或其他需要系统

治疗的严重疾病；

18. 哺乳期妇女；

19. 研究者判断，受试者存在严重或未控制的全身性疾病，不适合参加本研究或影响方案依从性，或对研究药物安全性、毒性、有效性的正确评估产生显著干扰

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18，重庆大学附属肿瘤医院    已启动

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