XCX-HMPL-A83-280 治疗晚期恶性肿瘤患者，实体瘤，不限瘤种

评价 HMPL-A83 治疗晚期恶性肿瘤患者的安全性、耐受性、

药代动力学和初步疗效的多中心、开放性Ⅰ期临床研究

符合以下所有标准的患者才能入选：

1. 实体瘤/淋巴瘤/AML/MDS 分别需满足：

1） 对于复发或难治性 AML 和 MDS：A. 确诊的 AML 或 MDS 患者，且当前无可接受的标准治疗，应满足以下其一：

（1）按 2016 年世界卫生组（WHO）急性髓系白血病分型及与诊断标准确诊的、复发或难治性 AML（除外：急性早幼粒细胞白血病），经研究者判断无进一步合适的常规疗法；对于存在已知特殊突变（如 FLT3、IDH1/2 等）的患者需接受已获批上市的相关靶向治疗（如有）失败/不耐受或因各种原因无法获得已获批上市的相关靶向治疗（如有），方可考虑纳入本项研究。

根据《中国复发难治性急性髓系白血病诊疗指南（2021 年版）》，复发或难治性 AML 定义如下：a. 复发性 AML 诊断标准：AML 完全缓解（CR）后外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞≥ 5%（除外巩固化疗后骨髓再生等其他原因），或髓外出现白血病细胞浸润（此类不纳入本研究，详见排除标准 15）。

b. 难治性白血病诊断标准：经过标准方案治疗 2 个疗程无效的初治病例；CR后经过巩固强化治疗，12 个月内复发者；在 12 个月后复发但经过常规化疗无效者；2 次或多次复发者；髓外白血病持续存在者（此类不纳入本研究，详见排除标准 15）。

（2）存在病理确诊的符 WHO 2016 诊断标准的复发/难治性中高危（IPSS-R 积分>3.5分）MDS 患者，或对去甲基药物或其它药物治疗不能耐受（例如治疗期间发生导致永久停药的药物相关性 3 级及 3 级以上肝、肾毒性），且研究者判断无其它适当治疗；复发或难治性 MDS 定义如下：

（1）复发性 MDS 诊断标准：根据 MDS 国际工作组（IWG）2006 疗效评估标准，在获得完全缓解或部分缓解或血液学改善后，至少出现下列 1 项：a. 骨髓原始细胞回升至治疗前水平；b. ANC 或 PLT较最佳疗效时下降≥50%；c. 血红蛋白（HGB）下降≥15 g/L 或依赖输血。

（2）难治性 MDS 诊断标准：符合 MDS IWG2006 疗效标准中治疗后“疾病稳定”、“失败”、“疾病进展”界定标准的患者。此外，对于 MDS 的患者，符合以下任意一条也必须排除：存在未经纠正的血清叶酸缺乏或维生素 B12 缺乏；由先前存在的骨髓增殖性肿瘤（MPN）转化而来的 MDS 或符合 WHO 2016 分类标准 MDS/MPN 型，包括慢性粒细胞白血病、不典型慢性粒细胞白血病、幼年型粒单细胞白血等。

B. ECOG 评分体能状态为 0~2；

C. 患者外周血白细胞（WBC）计数在筛选期内首次给药前一周≤20×109/L。筛选

期 WBC 计数> 20×109/L 的患者可以使用羟基脲进行治疗，将 WBC 控制在≤

20×109/L（羟基脲最大剂量可达 4g/天）。羟基脲在第 1 次给药后的 28 天（即

第 1 个给药周期）内经过研究者谨慎判断后可继续使用，但一般不得超过 28 天；

D. 血红蛋白（Hb）至少≥50 g/L，可以通过输血维持，且后续试验过程中可予输血；

E. 血小板计数至少≥10×109/L，且无明显出血或出血倾向，且根据研究者谨慎判断后可予血小板输注维持；

F. 适宜的肝肾功能，包括：1）血清肌酐（Cr）≤1.5×正常值上限（ULN）或肌酐清除率（CrCl）≥60 mL/min（按 Cockcroft-Gault 公式计算）；2）丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN（肝转移/浸润患者则≤ 5.0×ULN）；3）血清总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN，对 Gilbert 综合征患者，TBIL≤3×ULN 或血清直接胆红素（DBIL）≤1.5×ULN；

G. 适宜的凝血功能：凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN，国际标准化比率（INR）≤1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；

H. 患者愿意根据方案要求接受骨髓穿刺/活检，用于评估患者对治疗的反应（对于MDS 患者，要求筛选期的骨髓穿刺涂片或骨髓活检病理检查原始细胞百分比< ，20%）；

2） 对于复发或难治性淋巴瘤：

A． 根据 2016 年 WHO 分类标准确诊的难治或复发性淋巴瘤患者，且经研究者确认

当前无可接受且明确更具获益可能的标准治疗；对于复发、难治性淋巴瘤的定义如下：经至少一种当前标准或常用方案治疗达到完全缓解后，在原发部位或其它部位出现新病灶，即认定为复发； 满足以下任一情形即认定为难治：经当前标准或常用方案治疗≥4 周期，肿瘤缩小不到50%，或期间疾病进展；经当前标准或常用方案治疗达到部分或完全缓解，停止治疗后半年内复发者；

B． 排除以下类型：患有伯基特淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、Richter 综合征、原发性渗出性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、伴有母细胞样的套细胞淋巴瘤；

C． 有适宜的器官及造血功能，包括：1）绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.0×109/L

（一周内未用短效升白药，3 周内未用长效升白药）；2）患者 1 周内未接受过血小板输注治疗；血小板≥75.0×109/L（无骨髓浸润），≥50.0×109/L（已骨髓浸润）；3）患者 2 周内未接受过红细胞输注治疗；血红蛋白≥90 g/L（无骨髓浸润），≥70g/L（已骨髓浸润）；4）血清肌酐≤1.5×ULN；5）AST 和 ALT≤2.5×ULN；6）

TBIL≤1.5×ULN；［注：Gilbert 疾病患者，需 ALT 及 AST正常， TBIL≤3×ULN］；7）INR≤2×ULN，或 aPPT≤1.5×ULN；

D． 须具有根据 Lugano 2014 疗效评价标准的可测量病灶或可评估的病灶，至少有一个可测量或可评估肿瘤病灶；之前接受过放疗等局部治疗的病灶，如果已出现符合疗效评价标准的疾病进展，视为可测量病灶；

E． ECOG 评分体能状态为 0~2。

3） 对于晚期恶性实体瘤：

A. 经病理组织学或细胞学确诊的、标准治疗失败或不能耐受标准治疗的，或因各种原因无法获得标准治疗的，或无标准治疗的晚期恶性实体瘤患者；

B. 具有足够的骨髓、肝肾器官功能（采血前 2 周内未输全血、成分输血、血制品、未使用粒细胞集落刺激因子或其它造血刺激因子或药物纠正）：ANC≥1.5×109

/L；HGB≥90 g/L；血小板计数≥ 100×109/L； TBIL ≤1.5×ULN（Gilbert 疾病患者，需 ALT 及 AST 正常， TBIL ≤3×ULN）；无肝转移者血清ALT和/或 AST≤2.5×ULN（有肝转移者AST和ALT均≤5×ULN）；肌酐清除率≥60 mL/min（根据 Cockroft-Gault 公式计算）；INR≤1.5×ULN，且 aPTT≤1.5×ULN；

C. 至少存在一处可测量病灶（RECIST 1.1 标准）；之前接受过放疗等局部治疗的病灶，如果已出现符合疗效评价标准的疾病进展，视为可测量病灶；D. ECOG 评分体能状态为 0~1。实体瘤/淋巴瘤/MDS/AML 需共同满足：

2. 对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书；

3. 年龄 18～75 岁（含）；

4. 经研究者判断，患者预期寿命≥12 周；

5. 有生育能力的男性及其育龄异性伴侣必须同意从签署知情至末次用药后90天内使用有效的避孕方法；任何有妊娠可能（包括进行过输卵管结扎）的女性在研究首次给药前7天内进行血清或尿妊娠试验并且结果为阴性；并且必须同意从签署知情至末次研究用药后90天内使用有效的避孕方法，例如双重屏障式避孕方法、宫内节育器等。绝经后女性（在缺少其他生物或生理原因情况下，50岁以上并且停经1年及以上）和行不可逆绝育手术（包括子宫切除术、双侧卵巢切除、或双侧输卵管切除，但不包括输卵管结扎）等被视作无生育能力的女性不受此条件限制。

合下列条件中任何一条标准，则须排除出本研究计划：

1. 既往曾暴露于任何靶向CD47/SIRPα轴的药物。

2. 正在参与另一项干预性临床研究，参与观察性（非干预性）临床研究或处于干预性研究的生存期随访阶段除外。

3. 在研究药物首次给药之前4周之内接受过任何研究性药物（注：研究性药物指国内尚未获批上市的药物）。

4. 对于淋巴瘤患者（如曾接受过抗肿瘤治疗，距离本研究首次给药间隔需满足以下情况）：既往使用过化疗药物者或抗体药物（如抗PD-1/PD-L1单抗），需停药4周以上（丝裂霉素或亚硝基脲类，需停药6周以上）；既往接受过小分子靶向治疗、姑息性放疗者需治疗结束2周以上；既往接受过CART细胞治疗需停止治疗半年以上；使用过其他抗肿瘤药物者需停药12周以上；如果因为日程安排或药物PK特性导致洗脱时间不充分，则需要和申办者讨论；对于MDS/AML患者（如曾接受过抗肿瘤治疗，距离本研究首次给药间隔需满足以下情况）：若接受过抗肿瘤治疗（包括化疗、放疗，免疫治疗、靶向治疗、生物治疗或肿瘤栓塞术），需距离首次给药前7天或5个药物半衰期（以较长者为准）；如为阿糖胞苷、口服氟尿嘧啶类药物和内分泌治疗，停药需大于2周；如为亚硝基脲、丝裂霉素或单克隆抗体，停药需大于6周；对于复发难治的MDS/AML患者，羟基脲用法则参考入选标准；既往接受过CART细胞治疗或PD-1/PD-L1单抗治疗不可入组；如果因为日程安排或药物PK特性导致洗脱时间不充分，则需要和申办者讨论；

对于实体瘤患者（如曾接受过抗肿瘤治疗，距离本研究首次给药间隔需满足以下情况）： 接受最后一次抗肿瘤治疗需距离研究药物首次给药至少4周，包括：系统化疗（口服氟尿嘧啶类药物的洗脱期为2周）、内分泌治疗、靶向治疗（小分子靶向治疗洗脱期为2周或5个半衰期，以较长者为准）、免疫治疗、肿瘤栓塞术等；如果因为日程安排或药物PK特性导致洗脱时间不充分，则需要和申办者讨论。

5. 在首剂研究治疗之前（≥4 周）存在既往抗肿瘤治疗引起的未恢复至 NCI CTCAE 

v5.0 中 0 级或 1 级的毒性（不包括脱发或乏力），含接受免疫治疗存在尚未恢

复的免疫相关不良事件（irAE）。

6. 预计研究期间需要接受其他全身抗肿瘤治疗如化疗、免疫治疗、生物治疗或者

激素治疗等（姑息性放疗除外）。

7. 既往接受过免疫治疗如抗 PD-(L)1 抗体等治疗出现≥3 级 irAE 而停药。

8. 已知患有遗传性或获得性的出血性疾病；存在未控制的活动性出血、凝血障碍；

既往有慢性溶血性贫血病史或筛选期溶血试验阳性。

9. 在入组前两年内有深静脉血栓、肺栓塞或其他任何严重血栓栓塞的病史（植入

式静脉输液港或导管源性血栓形成，或浅表静脉血栓形成不被视为“严重”血

栓栓塞），或目前需要治疗性使用抗凝药物治疗或溶栓治疗的患者。

10. 在研究药物首次给药之前 4 周之内使用过免疫抑制药物，不包括：

1) 鼻内吸入性局部类固醇治疗或局部类固醇注射（如关节腔内注射）；

2) 未超过 10 mg/天泼尼松或其等效生理剂量的全身皮质类固醇治疗；

3) 糖皮质激素作为过敏反应的预防用药（如 CT 前用药）；

4）作为输液反应的预防用药。

11. 需要长期系统性激素或任何其它免疫抑制的药物治疗（不包括吸入激素治疗或

等效生理剂量的治疗）。

12. 在研究药物首次给药之前 4 周之内或计划在研究期间接受减毒活疫苗（对于实

体瘤）/任何类型的疫苗（对于淋巴瘤、AML、MDS）。

13. 在研究药物首次给药之前 4 周之内接受过重大的外科手术（开颅、开胸或开腹

手术或《卫生部手术分级分类目录表 2018 版》中定义的三级和四级手术）或者

存在未愈合的伤口、溃疡或骨折。

注：以姑息治疗为目的，对于孤立病灶的局部手术治疗是可以接受的。

14. 既往和目前有间质性肺炎、尘肺、药物相关肺炎、肺纤维化史、肺功能严重受

损等肺部疾病，或目前有活动性肺炎；活动性肺结核，正在接受抗结核治疗或

者首次研究用药前 1 年内接受过抗结核治疗者。

15. 对于实体瘤和淋巴瘤患者：已知有中枢神经系统（CNS）侵犯和/或脊髓压迫和

/或癌性脑膜炎，有软脑脊膜癌病史。

对于 AML 和 MDS 患者：存在中枢神经系统侵犯和/或合并髓外白血病（如中枢

神经系统白血病等，但肿瘤细胞浸润肝、脾、淋巴结除外）。

16. 患有活动性自身免疫性疾病或炎性疾病 [包括炎症性肠病（例如溃疡性结肠炎或

克罗恩病）、憩室炎（憩室病除外）、乳糜泻、系统性红斑狼疮、Sarcoidosis 综

合征或 Wegener 综合征（肉芽肿伴多血管炎）、Graves 氏病、类风湿性关节炎、

垂体炎、葡萄膜炎等)，或既往 2 年内有该病病史（在近 2 年之内不需系统治疗

的白癜风、银屑病、脱发或格雷夫氏病，仅需要甲状腺激素替代治疗的甲状腺功

能减退以及仅需要胰岛素替代治疗的 1 型糖尿病患者可以入组]。

17. 急性或者慢性活动性乙型肝炎[定义为乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和/或乙型肝

炎核心抗体（HBcAb）阳性且乙型肝炎病毒（HBV）DNA 拷贝数≥1×103 拷贝

数/ml 或≥200 IU/ml 或高于检测下限]或急性或慢性活动性丙型肝炎（HCV）抗

体阳性；HCV 抗体阳性但 RNA 检测阴性患者允许入组。

18. 可能会导致以下结果的其它急性或慢性疾病或实验室检测值异常：增加研究参

与或研究药物给药的相关风险，或者干扰研究结果的解读，而且根据研究者的

判断将患者列为不符合参加本研究的资格；或符合以下特征的神经，精神疾病/

社会状况：影响研究要求的依从性，显著增加不良事件风险，或影响患者提供

书面知情同意书的能力。

19. 已知原发性免疫缺陷病史

20. 对于实体瘤患者和淋巴瘤患者：已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史

（包括骨髓移植，但角膜移植除外）；

对于 MDS/AML 患者：首次研究药物给药前 6 个月内接受过异体移植或 3 个月

内接受过自体干细胞移植，或正患有移植物抗宿主病（GVHD），或 4 周之内因

GVHD 接受了免疫抑制治疗。

21. 未控制的并发性疾病包括但不限于：

1) HIV 感染者（HIV 抗体阳性）；

2) 处于活动期或临床控制不佳的严重感染；

3) 症状性充血性心力衰竭（纽约心脏病协会分级 II-IV 级）或症状性或控制

不佳的心律失常例如室性心动过速、心房颤动、心室纤维性颤动、尖端扭

转性室速等）；

4) 先天性长 QT 综合征病史或筛查时校正的 QTc>480ms（使用 Fridericia 法

计算）；

5) 心肌炎病史；

6) 即使给予规范治疗仍然未受控制的动脉高血压（收缩压≥160mmHg 或舒张

压≥100mmHg）；

7) 在入选治疗 2 年内发生过任何动脉血栓栓塞事件，包括心肌梗死、不稳定

型心绞痛、脑血管意外或一过性脑缺血发作；

8) 需要立即干预的食管或胃底静脉曲张（例如，套扎或硬化治疗）或有门静

脉高压证据根据研究者的意见或咨询胃肠病学专家或肝脏病学专家认为

其出血风险较高；

9) 在入选研究前 2 年内发生任何危及生命的出血事件且需要医学干预治疗

如：输血治疗、手术或局部治疗、持续药物等治疗；

10) 无法很好控制的代谢紊乱/电解质紊乱或其他非恶性肿瘤器官或全身性疾

病或癌症继发反应，并可导致较高医学风险和/或生存期评价不确定性经研

究者判断不适合入组，或存在研究者判断不适合入组的其他情况；

11) 肝性脑病、肝肾综合征或 Child-Pugh B 级（＞7 分）或更为严重的肝硬化；

12) 肠梗阻或以下疾病的病史：广泛肠切除（部分结肠切除或广泛小肠切除，

并发慢性腹泻）、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、放射性结肠炎及其他原因导

致的慢性结肠炎、长期慢性腹泻等肠道疾病；

13) 显著的营养不良，如需要静脉补充营养液；首剂研究治疗之前营养不良纠

正 4 周以上除外；

14) 肿瘤侵犯周围重要脏器（如纵膈大血管、上腔静脉、气管、食管等）或存

在发生食管气管瘘或食管胸膜瘘风险；

15) 食管或气管腔内支架植入术后。

22. 在入选研究前 6 个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管的病史，并且经过手术治疗未痊

愈者。

23. 有临床症状需要引流的胸水、腹水、心包积液。经诊断性穿刺为血性的第三间

隙积液。伴有未控制的需要反复引流的第三间隙积液，如胸水、腹水、心包积

液等（不需要引流积液或停止引流 3 天积液无明显增加的患者可以入组）。

24. 已知患者既往对其它单克隆抗体产生过严重过敏反应，或对研究药物任何制剂

成分过敏。

25. 妊娠或哺乳期的女性患者。

26. 既往接受过全骨盆放疗。

27. 通过药物无法很好控制的癌痛。

28. 其它的原发性恶性肿瘤病史，除外：

1) 已根治的恶性肿瘤，在入选研究之前≥5年无已知的活动性疾病并且复发的

风险极低；

2) 经充分治疗且疾病无复发证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣；

3) 经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌；

4) 若合并其它多种肿瘤，在入选时需无活动性疾病，且预期生存期大于1年。

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