002胶囊EGFR在C797S突变阳性非小细胞肺癌

发布日期：2024-07-27 15:23:59 浏览量：94

发布日期：2024-07-27 15:23:59

非小细胞肺癌

试验名称

一项评价002在表皮生长因子受体突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性的开放性、剂量递增和扩展的I/IIa期临床研究

1、病理报告；

2、既往治疗方案；

3、末次出入院记录；

4、最近一次血项报告；

5、CT报告

简要入排

经组织学或细胞学检查确诊为不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）；

受试者诊断为 NSCLC，且必须携带一种或多种已知与表皮生长因子受体（EGFR） -酪氨酸激酶抑制剂（TKI）敏感性相关的 EGFR 阳性突变（包括但不限于 Del19 和L858R）；

受试者仅携带 EGFR 20 外显子插入突变（如受试者同时合并有其它 EGFR 活性突变可以入组）；

完整入选标准

只有符合下述所有标准的受试者才可纳入本研究：

1. 签署知情同意书（ICF）时年龄 ≥ 18 岁的男性或女性；

2. 经组织学或细胞学检查确诊为不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）；

3. 受试者诊断为 NSCLC，且必须携带一种或多种已知与表皮生长因子受体（EGFR） -酪氨酸激酶抑制剂（TKI）敏感性相关的 EGFR 阳性突变（包括但不限于 Del19 和L858R）；

EGFR 的突变状态可由监管机构[国家药品监督管理局（NMPA）]认证合格并经申办者确认的实验室使用肿瘤组织样本（最好是进展的病灶）和/或血液样本确定。用于分析的样本最好是在接受末次 EGFR-TKI 治疗过程中发生疾病进展时或之后获得；H002 治疗前的肿瘤样本应提交给中心实验室，用于分析 EGFR 的突变状态； A 部分：所有受试者可根据自身意愿向中心实验室提供肿瘤样本，用于分析EGFR 的突变状态；B 部分：所有受试者必须向中心实验室提供肿瘤样本，用于分析 EGFR 的突变状态；受试者必须患有携带 EGFR C797S 突变的 NSCLC；注：肿瘤样本可以是存档标本，也可以是 H002 治疗前通过预处理活检获得的样本。

4. A 部分：受试者已接受了经医生决定的可及的最佳治疗且进入本研究前必须有记录表明受试者在接受末次治疗期间出现影像学确认的疾病进展； B 部分：受试者既往至少接受过 1 次 EGFR-TKI 治疗，并且有记录表明在既往接受EGFR-TKI 连续治疗期间出现影像学确认的疾病进展。此外，受试者还可能接受了其它抗肿瘤治疗。在进入本研究前，必须有记录表明受试者在接受末次治疗后出现了影像学确认的疾病进展；

5. 患者至少存在一处符合实体瘤疗效评价标准第 1.1 版（RECIST v1.1）定义的可测量病灶；  既往接受过放疗的病灶，只有当该病灶在放疗后明确记录到疾病进展的情况下才被视为可测量病灶；

6. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0 - 1；

7. 预期生存期 ≥ 12 周；

8. 有充足的血液系统和器官功能[在血液样本采集前 2 周内未使用过造血生长因子、输血或血小板（PLT）治疗]；

系统实验室检查值：

血液系统功能

中性粒细胞绝对计数（ANC） ≥ 1.5 × 109/LPLT ≥ 100 × 109/L

血红蛋白（HGB） ≥ 9.0 g/dL

肝功能

总胆红素（TBIL） ≤ 1.5 ×正常值上限（ULN）

丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST） ≤ 2.5 ×ULN，无肝转移或≤ 5 ×ULN 伴肝转移

肾功能

血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN或肌酐清除率≥ 60 mL/min[使用 Cockcroft-Gault 公式计算肌酐清除率（参考第 14.4 章节）]

凝血功能

注：对于正在接受抗凝治疗的受试者，研究者将判断国际标准化比值（INR）和活化部分凝血活酶时间（APTT）是否在安全治疗范围内。

INR ≤ 1.5 × ULN

APTT ≤ 1.5 × ULN

9. 在整个研究过程中（从签署 ICF 开始至 002 末次给药后 90 天），具有生育能力的女性（WOCBP）和有 WOCBP 伴侣的可生育男性必须使用高效避孕措施（参考第 5.2.3 章节）。在 H002 首次给药前 7 天内，WOCBP 血清和/或尿液妊娠试验结果必须为阴性；

10. 必须在执行任何方案特定研究程序之前获得签署的 ICF。

符合下列任一标准的受试者须被排除研究：

1. 接受过以下任何一种治疗：

 在首次给药前 8 天内或约 5 × 半衰期（t1/2）内（以较长者为准）接受过EGFR-TKI 治疗，包括但不限于奥希替尼、阿法替尼、吉非替尼或厄洛替尼；

 首次给药前 4 周内接受过免疫治疗或生物制剂治疗；

 首次给药前 4 周内接受过放疗（可入组在首次给药前至少 2 周完成姑息性放疗的受试者）；

 首次给药前 2 周内接受过具有抗肿瘤作用的中药/中成药治疗；

 首次给药前 6 周内接受过丝裂霉素和亚硝基脲治疗；

 首次给药前 2 周内口服氟尿嘧啶，如替加氟和卡培他滨；

 首次给药前 4 周内或约 5 × t1/2内（以较长者为准）接受过化疗（口服丝裂霉素、亚硝基脲和氟尿嘧啶药物除外）或其它用于 NSCLC 治疗的抗肿瘤药物；

2. 受试者仅携带 EGFR 20 外显子插入突变（如受试者同时合并有其它 EGFR 活性突变可以入组）；

3. 既往接受过针对 EGFR C797S 突变的已上市和/或试验性药物治疗（包括但不限于BTP-661411、TQB3804 和 BLU-945）；

4. 目前正在参与和接受试验性治疗或正在使用试验性设备，或在 H002 首次给药前 4

周内或试验性药物的 5 ×t1/2内（以较长者为准）在试验性药物研究中接受过研究治疗或使用过试验性设备；

5. 预期在研究期间需要进行任何其它形式的抗肿瘤治疗；

6. 开始治疗时，存在既往抗肿瘤治疗导致的未恢复至不良事件通用术语标准5.0 版（CTCAE v5.0）1 级的不良事件（AE），任何级别的脱发和化疗引起的 ≤CTCAE v5.0 2 级周围神经毒性除外。基线存在其它 > CTCAE v5.0 1 级毒性的受试者，由研究者谨慎评估后决定是否入组；

7. 筛选时存在 ≥ CTCAE v5.0 2 级的皮肤毒性；

8. 在首次给药前 2 周内使用过 CYP3A4 强抑制剂或诱导剂治疗，或在研究治疗期间预期需要使用 CYP3A4 强抑制剂或诱导剂（参考第 14.7 章节以 https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm#table3-2 and 3-3）；

9. 发生无法控制的胸腔积液、腹水或需要反复引流的心包积液（进行每月一次或更频繁的引流/在首次给药前 2 周内进行引流）；

10. 有症状性脑转移、脑膜转移或脊髓压迫的受试者。既往接受过脑转移治疗、在入组时无症状且病情稳定，同时在 H002 首次给药前 2 周内不需要皮质类固醇激素治疗的受试者，可以入组；

11. 存在慢性或活动性感染，且需要在首次给药前 2 周内进行系统性治疗的受试者；

12. 患有胃肠道疾病影响口服给药的或经研究者判断的吸收会受到干扰的受试者；

13. 对有相似化学结构或同类药物的活性或非活性辅料有超敏反应史；

14. 筛选时诊断为人类免疫缺陷病毒（HIV）感染和/或 HIV 检测呈阳性的受试者；

15. 患有活动性乙型肝炎[定义为乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性且乙型肝炎病毒（HBV）-脱氧核糖核酸（DNA） ≥ 实验室特定 ULN]或活动性丙型肝炎[定义为抗-丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且 HCV-核糖核酸（RNA）阳性]的受试者；  筛选时 HBsAg 检测呈阳性但 HBV-DNA 检测呈阴性（定义为 HBV-DNA < 实验室特异性 ULN）的受试者可入组；  筛选时抗 HCV 抗体检测呈阳性但 HCV-RNA 检测呈阴性的受试者可入组；

16. 存在 NSCLC 以外的其它恶性肿瘤或有 NSCLC 以外的其它恶性肿瘤病史，早期癌症（原位癌或 I 期癌症）、皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌、低风险前列腺癌（Gleason 评分 < 7，前列腺特异性抗原 < 10 ng/mL）或原位乳腺癌（已进行过根治性为目的治疗，且当前无需进一步治疗）除外。罹患过其它癌症但在首次给药前 ≥ 5 年无复发且根据研究者的判断当前无需治疗的个体也可被视为合格；

17. 在首次给药前 6 个月内发生临床显著心血管疾病的受试者。心血管疾病包括但不限于：

 二维超声心动图显示左心室射血分数（LVEF） < 50%；急性心肌梗死；重度/不稳定型心绞痛；动脉血栓栓塞病史，包括但不限于脑血管意外和短暂性脑缺血发作；充血性心力衰竭[纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级 > II 级]；

 静息心电图（ECG）的节律、传导或形态存在任何有临床意义的异常、完全左束支阻滞、3 度心脏传导阻滞、2 度心脏传导阻滞、PR 间期 > 250 msec；

 从 3 次 ECG 获得的平均静息 QTc 间期 ≥ 450 msec（男性）或 ≥ 470 msec（女性）（根据 Fridericia 公式校正）；有增加 QTc 间期延长风险或心律失常事件风险的任何因素，如低钾血症、先天性 QT 间期延长综合征、长 QT 综合征家族史或 40 岁以下的一级亲属发生不明原因猝死，或已知可延长 QT 间期的任何伴随用药；抗高血压药物无法控制的高血压（收缩压 > 160 mmHg 和/或舒张压 >100 mmHg）；

18. 在首次给药前 4 周内进行过外科大手术或发生重大外伤性损伤，或预期需要在研究期间需进行外科大手术。如果在首次给药前 4 周以上进行过外科大手术，则必须在首次给药前从干预中的毒性和/或并发症中充分恢复；

19. 有间质性肺疾病（ILD）病史、药物诱导的 ILD、需要皮质类固醇激素治疗的放射性肺炎病史或有任何临床证据提示活动性 ILD；

20. 重度眼部疾病病史，未恢复至 CTCAE v5.0 0 或 1 级；

21. 在首次给药前 4 周内出现重度胃肠道疾病（如顽固性腹泻、难治性呕吐、结肠炎等），且未恢复至 ≤ CTCAE v5.0 2 级；

22. 在首次给药前 6 个月内有出血倾向或凝血障碍；

23. 在首次给药前 4 周内接种过减毒活疫苗，或预期需要在研究期间接种此类疫苗；

24. 妊娠或哺乳期的女性受试者；

25. 其它任何根据研究者的判断，可能会阻止受试者参与临床研究的安全性问题或对临床研究程序的依从性问题（如，静脉采血有困难）。存在任何可能增加研究参与或研究治疗给药相关风险或者可能会干扰研究结果的解释以及根据研究者的判定可能会使受试者不适合入组本研究的重度、急性或慢性疾病或精神疾病、实验室异常。