一项在慢性原发免疫性血小板减少症成人患者中评价奥布替尼

试验分期     Ⅲ期

适应症         慢性原发免疫性血小板减少症

试验名称

一项在慢性原发免疫性血小板减少症成人患者中评价奥布替尼有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照III期研究

报名材料

1、病理报告；

2、既往治疗方案；

3、末次出入院记录；

4、最近一次血项报告；

5、CT报告

药物介绍      BTK抑制剂

用药介绍      奥布替尼 50mg 口服 QD

简要入排

既往接受至少 1 种 ITP 一线标准治疗（糖皮质激素和/或静脉丙种球蛋白）后疗 效不能维持、或复发、或不能耐受标准治疗、或应答不足的患者

受试者存在多系免疫性血细胞减少；受试者患有遗传性血小板减少症或继发性 ITP

1.受试者在研究前详细了解试验性质、意义、可能的获益、可能带来的不便和潜在的危险，理解研究程序且自愿书面签署知情同意书。

2.年龄在18 - 80岁（含临界值）的男性或女性。

3.筛选时体重≥35 kg。

4.疾病诊断标准：根据2011年美国血液病学会临床指南，和/或2014年欧洲药品管理局ITP药物临床开发指南，和/或2020年成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南，符合慢性（持续时间：≥12个月）ITP的诊断：

a) 筛查访视期间和/或首次研究用药给药前，两次血小板计数的平均值小于30×109/L（其间至少间隔1天），且无任何1次血小板计数大于35×109/L。

b) 既往外周血涂片结果应支持ITP的诊断，未有表明其他血小板减少症病因的证据（如假性血小板减少症、骨髓纤维化）。体格检查结果不应显示除ITP外任何可能引起血小板减少症的疾病。

5.既往接受至少1种ITP一线标准治疗（糖皮质激素和/或静脉丙种球蛋白）后疗效不能维持、或复发、或不能耐受标准治疗、或应答不足的患者。

6.受试者必须有既往ITP标准治疗应答史（血小板计数≥50x10^9/L），以便排除骨髓增生异常综合征或血小板减少症等其他原因。

7.如果首次研究用药前4周内服用稳定剂量（每天治疗剂量≤20 mg）的强的松或其他等效药物，则可以继续服用且在双盲治疗期间保持剂量稳定。（泼尼松20mg=强的松20mg=泼尼松龙20mg=甲泼尼龙16mg=地塞米松3mg）

8.如果正在接受免疫抑制剂治疗，至少接受了3个月治疗且首次用药前4周内剂量稳定，则可以继续服用。治疗可以是硫唑嘌呤、霉酚酸酯或霉酚酸钠。

9.有生育能力的女性必须在筛选期、整个试验期间以及最后一次研究药物给药后90天内采取一种补充性屏障式避孕方法联合一种高效避孕方法。

1.筛选前4周内出现严重出血（器官出血，例如呕血、便血、咯血、脑出血、眼出血、月经量比往常显著增加）。

2.筛选时受试者ITP病情严重（例如有生命危险的血小板减少，重大出血事件，需要紧急治疗包括静脉注射免疫球蛋白、大剂量糖皮质激素或血浆置换等），研究者判断不适合参加本研究。

3.受试者存在ITP以外的其他自身免疫性系统性疾病，除非研究者和申办者医学监查员判断不会影响研究结果的评估。

4.受试者存在多系免疫性血细胞减少，如Evans综合征、自身免疫性全血细胞减少症。

5.受试者患有遗传性血小板减少症或继发性ITP，如未经治疗的幽门螺杆菌感染、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、系统性红斑狼疮、甲状腺疾病（桥本氏甲状腺炎）、肝硬化、HIV感染、丙肝、抗磷脂抗体综合征、药物诱发（奎宁、肝素、抗微生物药物、抗惊厥药等）。

6.筛选前6个月内患有动脉或静脉血栓栓塞史（如卒中、短暂性脑缺血性发作、心肌梗死、深静脉血栓形成或肺栓塞）。

7.筛选前6个月内有已知的炎性肠病、症状性憩室病病史，或有确诊的十二指肠、胃或食管溃疡病史。在筛选前6个月内出现临床症状性GI出血（无任何GI出血体征和症状的隐血试验阳性不视为“临床症状性”）和/或当前存在胃炎或食管炎和/或ITP之外的临床相关GI出血的已知风险。

8.筛选前6个月内颅内出血。

9.患有吉尔伯特综合症或慢性肝病；既往存在的任何严重肝脏疾病，包括但不限于酒精性肝炎、重度脂肪肝、非酒精性脂肪肝、肝硬化、自身免疫性肝炎，或存在腹水、脑病、凝血障碍、低蛋白血症、食管或胃静脉曲张等；基于研究者判断既往存在或潜在肝功能异常的风险因素。

10. 受试者有除ITP之外的凝血障碍病史，如弥散性血管内凝血、溶血性尿毒症综合征、血栓性血小板减少性紫癜等。

11. 存在活动性且不受控的感染（临床重大的病毒、细菌或真菌感染等），或在筛选前6周内曾发生需要住院或需要肠胃外抗感染药治疗的任何严重感染发作；或筛选前14天内或筛选期间接受过口服抗感染药治疗，或有复发性感染的病史（即在12个月内有3种或更多种相同类型的感染）。研究者认为已得到充分控制的阴道念珠菌病、甲真菌病、生殖器或口腔单纯疱疹病毒不会排除在外。

12. 筛选前12周内有带状疱疹感染，或有播散性/复杂性带状疱疹病史（例如：多发性皮肤受累，眼部带状疱疹，中枢神经系统受累，或疱疹后神经痛）。

13. 患有严重高血压或心血管（如NYHA III/IV级充血性心力衰竭、房颤、心绞痛、心梗、进行过冠状动脉支架置换术、血管成形术、冠状动脉搭桥术）、消化、呼吸、肾脏、血液、中枢神经等系统疾病，存在明显不稳定、未得到有效治疗或可能导致住院治疗的内科疾病，存在可能影响依从方案或影响研究结果解读的重大且不受控的并存疾病（包括控制不佳糖尿病及相关病史），或精神疾病的受试者。

14. 存在可能禁忌使用本研究药物的其它任何疾病，代谢功能失常，体格检查异常发现，或临床实验室异常发现。

15. 有恶性肿瘤病史的受试者。

16. 有重要器官移植或造血干细胞/骨髓移植史。

17. 受试者对本方案所述研究药物的任何成分存在已知的超敏反应。

18. 首次研究用药前3周内使用抗凝剂或任何有抗血小板作用或影响血小板生成的药物（例如阿司匹林、NSAIDs等）。

19. 首次研究用药前 2周内接受过输血（包括血小板输注）。

20. 首次研究用药前2周内接受过静脉丙种球蛋白、抗-D免疫球蛋白或血浆置换治疗。

21. 首次研究用药前2周内接受过大剂量地塞米松或大剂量甲泼尼松龙冲击治疗。

22.首次研究用药前4周内（或5个半衰期内，取时间较长者），使用过其他针对ITP治疗的药物，包括但不限于长春新碱、全反式维甲酸和地西他滨。

23. 首次研究用药前的6个月内，使用过环磷酰胺、苯丁酸氮芥。

24.首次研究用药前12个月内使用过利妥昔单抗或非利妥昔单抗的其他抗CD20药物。若在首次研究用药前6-12个月内使用过该类药物，在B细胞淋巴细胞计数正常情况下可以入组。

25.筛选前30天内或5个半衰期内（以时间较长者为准）参加过另一项研究药物（和/或试验器械）研究，或目前正在参加另一项研究药物（和/或试验器械）研究。

26. 末次使用强效CYP3A抑制剂或强效CYP3A诱导剂（含食物、西药、中药）距离首次试验用药时间不足2周（或不足5个半衰期，以时间较长者为准），或者计划参与本研究期间同时服用强效CYP3A抑制作用或强效CYP3A诱导作用的药物或食物。

27. 当前或过去1年内有酒精或药物依赖或滥用，尼古丁和咖啡除外。

28. 在筛选前的1个月内或在筛选期间，接种新冠疫苗、活病毒疫苗或减活病毒疫苗。

29. 既往接受过BTK抑制剂治疗。

30. 筛选前3个月内进行过大手术（包括切脾治疗）或发生过重大的创伤性损伤（活检除外）或预期在研究治疗期间需要进行大手术。

31. 接受过脾脏切除术并具有脾切除术后凶险性感染（OPSI）既往史的参加者。

32. 筛选时部分凝血活酶时间≥1.5×正常值范围上限（ULN）或国际标准化比值（INR）≥ 1.5。

33. 筛选时结核筛查试验（根据结核γ-干扰素释放试验，包括T-SPOT®等）阳性、或活动性、或潜伏性、或未完成适当标准治疗的结核受试者。有记录并在近5年内完成适当标准治疗的潜伏性结核感染受试者将不会被排除。当前患有活动性结核病的家庭接触者也将被排除。

34. 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，或血清学检测结果为阳性。

35. HBV [乙肝表面抗原（HBsAg）]或HCV抗体的检测结果为阳性，或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性的受试者经多聚酶链式反应（PCR）检测结果为HBV DNA阳性。

36. 校正的QT间期（QTc）>450 msec（对于男性）或>470 msec（对于女性）或束支传导阻滞QTc>480 msec；或12导联心电图结果被认为具有临床意义。

37. 组织器官功能异常，筛选时达到以下实验室检查指标：

绝对中性粒细胞计数（ANC）<1.5×10^9/L；血红蛋白<90 g/L；淋巴细胞计数<0.8×10^9/L。

总胆红素>1.2×正常值上限（ULN），谷草转氨酶（AST）或谷丙转氨酶（ALT）>ULN。

淀粉酶或脂肪酶>2xULN。

根据慢性肾脏病流行病学合作研究（CKD-EPI）公式估算的肾小球滤过率<40 ml/min/1.73 m2。

免疫球蛋白IgG<6 g/L。

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