TIL细胞疗法-实体肿瘤的曙光
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肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）
认识肿瘤浸润淋巴细胞
以及TIL细胞疗法
肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）是一种在肿瘤组织中发现的异质性淋巴细胞群体，它们在肿瘤的免疫监视和攻击中起着重要作用。TIL包括T细胞、B细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）等，其中大多数为CD3+、CD8+ T细胞。
TIL疗法是一种实验性细胞疗法，通过从患者自身的肿瘤组织中分离出TIL，在体外进行扩增和功能鉴定后，再回输到患者体内，以增强患者的免疫反应，直接杀伤肿瘤细胞。
TIL细胞疗法的发展历程
1979年
美国国家癌症研究所教授
当肿瘤组织细胞再TCGF环境中培养时，其中的淋巴细胞会在增殖的同时杀死癌细胞。
1986年
美国国家癌症研究所教授
证明TIL联合淋巴细胞清除和IL-2输入能够有效延长肿瘤小鼠生存期。TIL有效性通过动物试验得到验证。
1988年
TIL首次应用于人体
TIL首次应用于人体，涉及黑色素瘤、肾癌、乳腺癌和结直肠癌4个癌种。人类首次实现通过细胞治疗使人体肿瘤缩小。
TIL细胞疗法的治疗流程
治疗流程
肿瘤活检
从患者体内取出肿瘤组织样本
TIL分离和扩增
在实验室中分离出TIL并进行扩增
化疗和IL-2处理
患者接受化疗和IL-2治疗以清除体内部分免疫细胞，并为TIL细胞提供生长空间
TIL输注
扩增的TIL通过静脉输注回患者体内
TIL细胞疗法的运用现状
中国的 TIL 疗法正处于快速发展阶段。一些大型肿瘤专科医院，如北京协和医院、国家肿瘤中心（北京协和医学院附属肿瘤医院）、上海交通大学医学院附属瑞金医院等，已经开展了 TIL 疗法的临床应用探索。目前，肿瘤TIL疗法已经在多种实体瘤的治疗中取得了显著成果。在黑色素瘤领域，TIL疗法已经成为一种有效的治疗手段，显著提高了患者的生存率和疾病控制率。
2024年2月16日，美国食品和药物管理局（FDA）宣布批准了第一种TIL细胞疗法，名为Amtagvi（通用名为lifileucel），用于治疗无法切除或转移性的黑色素瘤。Amtagvi的批准是基于一项二期临床试验的结果，该试验招募了106名无法切除或转移性的黑色素瘤患者，这些患者都曾经接受过PD-1抗体的治疗，如果携带BRAF V600突变，还接受过BRAF抑制剂或BRAF/MEK抑制剂的治疗，但都没有达到有效的反应。这些患者接受了Amtagvi的治疗，并进行了效果评估。国内的研究团队在 TIL 疗法的技术改进和创新方面也取得了不少进展。例如，研发出了超级 TIL（SuperTIL，STIL）疗法，通过对肿瘤浸润 T 淋巴细胞进行体外改造，使其获得攻克肿瘤微环境障碍和在体内近乎无限复制扩增的能力，解决了肿瘤识别、克服微环境和高效扩增的三大难题。
此外，在肺癌、乳腺癌、头颈癌等实体瘤的治疗中，TIL疗法也展现出良好的疗效和潜力。这些成功的案例证明了TIL疗法在肿瘤治疗中的有效性和可行性。
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TIL 疗法对于实体瘤患者具有重要意义。与传统的治疗方法相比，TIL 疗法具有独特的优势。它能够利用患者自身的免疫细胞来识别和攻击肿瘤细胞，具有较高的肿瘤特异性和靶向性，对实体瘤的治疗效果较好。一些临床案例显示，患者在接受TIL疗法后，肿瘤得到了有效控制，病情得到了缓解。但值得注意的是，TIL疗法在处理肿瘤异质性方面可能更具优势。由于实体瘤具有高度异质性，传统的治疗方法往往难以针对所有肿瘤细胞进行有效治疗。而TILs由具有多个TCR克隆的T细胞组成，能够识别一系列肿瘤抗原，因此能够更有效地应对肿瘤细胞的多样性。这使得TIL疗法在处理高度异质性的实体瘤时具有独特的优势。
TIL细胞疗法面临的挑战
挑战1
TIL疗法的制备过程复杂且耗时，需要从患者体内提取肿瘤组织，并进行细胞分离、筛选、培养和扩增等多个步骤。这一过程需要高度专业的技术和设备支持，且成本较高。据预测，中国首个TIL疗法的产品上市时价格可能会处在60-80万人民币的区间，对于大多数癌症患者来说仍然是昂贵的，限制了患者的治疗可及性。
挑战2
TIL疗法的疗效受到多种因素的影响，如肿瘤类型、分期、患者免疫状态等。此外，由于 TIL 疗法需要获取患者的肿瘤组织进行制备，并非所有的癌症患者都可以通过手术来获取肿瘤组织，且有 30% 左右的患者无法成功培养出 TIL 细胞，这也增加了治疗的不确定性。
总结
TIL疗法是一种较为复杂的治疗方法，患者对其了解程度相对较低。因此，需要加强对患者的教育和宣传，让患者了解TIL疗法的治疗原理、治疗过程、治疗效果和治疗风险等方面的信息，以便患者能够做出正确的治疗决策。因此，在实际应用中需要根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案。此外，TIL疗法可能引发一些免疫反应和副作用，如细胞因子释放综合征等，需要密切监测和及时处理。
TIL细胞疗法改进策略
策略1
通过优化TIL的制备过程，提高细胞的活性和纯度，降低制备成本。
策略2
结合其他免疫疗法或传统治疗方法，形成多模式联合治疗方案，以提高整体治疗效果。
总结
随着基因编辑技术、纳米技术等前沿科技的不断发展，肿瘤TIL疗法有望实现更加精准和个性化的治疗。例如，利用基因编辑技术修饰TILs，增强其抗肿瘤活性或降低其免疫原性；利用纳米技术制备新型药物载体，实现药物的精准递送和控释等。这些新技术的引入将为肿瘤TIL疗法的发展带来新的突破和机遇。
肿瘤TIL疗法作为一种创新的细胞免疫疗法，在实体瘤治疗中显示出巨大的潜力和优势。尽管目前仍面临一些挑战和限制，但随着技术的不断进步和创新，相信未来肿瘤TIL疗法将在肿瘤治疗领域发挥更加重要的作用。我们期待更多的研究者加入到这一领域中来，共同推动肿瘤TIL疗法的发展和应用，为肿瘤患者带来更好的治疗效果和生活质量。
总之，肿瘤TIL疗法作为一种具有广阔应用前景的细胞免疫疗法，将在未来肿瘤治疗领域发挥越来越重要的作用。我们期待这一领域的持续发展和创新，为肿瘤患者带来更好的治疗选择和生存机会。
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