HMPL-760创新型BTK抑制剂——针对弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL患者

HMPL-760 是新一代强效、高选择性、可逆的BTK抑制剂，相比于其他BTK抑制剂具有不同的分子结构，对BTK野生型和Cys-481突变体形式都有抑制，有更好的抗肿瘤作用。

目标人群：

1.既往经一线全身化疗/免疫疗法/免疫化疗方案治疗后为复发/难治且不适合移植DLBCL患者

2.复发定义为既往接受过一线治疗达到缓解且在治疗结束6个月后出现疾病进展（PD）；

3.难治定义为既往接受过一线治疗未达缓解，或治疗期间达到缓解但在治疗结束6个月内PD

入选标准：

符合以下所有标准的患者才能入选：

1. 签署ICF，能够遵循研究方案的要求；

2. 年龄≥18岁；

3. ECOG体能状态评分为0～2分；

4. 经组织病理学确诊的DLBCL，其中，须基于Hans分型法，根据细胞来源明确分型为GCB或non-GCB（活化B细胞（ABC）亚型或无法分类型）；

5. 既往经一线全身化疗、免疫疗法、免疫化疗方案治疗后为复发或难治且不适合移植的DLBCL患者；

6. 研究者判断患者当前病情需要进一步治疗；

7. 患者至少需有一个双径可测量的病灶，即在计算机断层扫描/磁共振成像（CT/MRI）检查中至少存在某一病灶长径>1.5 cm或结外病灶任一长径>1 cm；

8. 预期存活时间超过12周；

9. 生育能力的女性患者必须从筛选至HMPL-760/安慰剂末次用药60天内或利妥昔单抗末次用药12个月内或吉西他滨末次用药6个月内或奥沙利铂末次用药9个月内（以后发生者为准）使用高效避孕措施；并同意在此期间不以生殖为目的捐献卵子（或卵母细胞）。患者不得处于哺乳期，且妊娠试验结果必须为阴性（如果有生育能力）。不能排除HMPL-760与激素类避孕药发生相互作用的可能性，故使用激素避孕药必须辅以屏障法（首选男用避孕套）；

10. 女性伴侣具有生育能力的男性患者必须同意在研究期间和HMPL-760/安慰剂末次用药60天内或利妥昔单抗末次用药12个月内或吉西他滨末次用药3个月内或奥沙利铂末次用药6个月内（以后发生者为准）采取屏障避孕法。患者在此期间不允许捐献或冷冻精子。

排除标准：

满足以下任一标准的患者将被排除出研究：

1. 惰性淋巴瘤向DLBCL转化史；

2. 原发纵隔B细胞淋巴瘤；

3. 已知有原发性或继发性中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）或存在提示CNSL的临床症状的患者；

4. 已知或疑似有嗜血细胞性淋巴细胞增生症（HLH）病史；

5. 既往接受过R-GemOx或GemOx治疗，或BTK抑制剂治疗；

6. 禁忌使用利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的患者；

7. 既往应用CD20单抗出现需要住院治疗或复苏抢救的超敏反应/速发过敏性反应；

8. 妊娠（筛选期妊娠检测阳性）或正在哺乳的女性；

9. 符合以下血液学检查异常：

• 中性粒细胞绝对计数＜1.0×10^9/L

• 血红蛋白＜90 g/L

• 血小板<75×10^9/L；

注：以上实验室检查前7天内不可接受输血、血液制品，未使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）及其他造血刺激因子纠正。如果该患者由于研究疾病导致血液学不满足要求，如广泛的骨髓受累或研究者认为继发于DLBCL脾受累的脾功能亢进，则上述检查值满足：血红蛋白≥80 g/L，血小板≥50×109/L，可进行入组。

10. 器官功能不足，定义如下：

• 血清总胆红素高于正常值参考范围上限（ULN）的1.5倍，但不包括以下患者： Gilbert疾病患者，并且丙氨酸氨基转移酶（ALT）及天门冬氨酸氨基转移酶（AST）正常，血清总胆红素不高于ULN 3倍。

• AST或ALT>2.5倍ULN，下列情况除外： 有淋巴瘤肝浸润的患者，AST及ALT水平≤5倍的ULN可入组。

• 估计肌酐清除率（即估计肾小球滤过率eGFR，据Cockcroft-Gault法）<30mL/min； 

• 国际标准化比值（INR）>1.5倍ULN或活化凝血酶原（aPTT）>1.5倍ULN，正在接受抗凝治疗的患者不适用；

• 血清淀粉酶或脂肪酶>1.5倍ULN且研究者判断有临床意义。

11. 近5年内患有其他原发性恶性肿瘤的患者，除外已治愈者以及下列接受过根治性治疗的非侵袭性肿瘤患者：皮肤基底细胞癌、皮肤宫颈鳞状细胞癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌、无已知转移性病灶的无症状前列腺癌且无需治疗或仅需要激素治疗，并在分组≥1年前具有正常前列腺特异性抗原；

12. 目前已知的肝病病史，包括肝硬化、酒精肝，已知人免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）的活动性感染：

• HBV感染（乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性或乙型肝炎病毒核心抗体（HBcAb）阳性）但HBV DNA聚合酶链式反应（PCR）检测结果≤1000 拷贝/mL或≤1000 IU/mL，则可入组；此类患者需要每周期进行HBV DNA PCR检测且需要抗病毒治疗；

• HCV血清学阳性的患者，仅当HCV RNA检测为阴性可入组。

13. 合并巨细胞病毒（CMV）感染（IgM阳性）的患者，需完善CMV DNA的PCR检测，阴性才可入组；

14. 已知或疑似慢性EB病毒感染；

15. 疑似或潜伏状态结核病；

16. 已知既往有药物导致的间质性肺病病史者需排除，但基线时肺功能正常者可入组；

17. 已知既往进行性多灶性白质脑病；

18. 符合下列任一条心脏功能相关标准：

• 各种有临床意义的心律异常或传导异常，需要临床干预；

• 各种有临床意义的心血管疾病，包括入组前6个月内的急性心肌梗死、不稳定心绞痛、冠状动脉搭桥手术，美国纽约心脏病学会（NYHA）分级为2级以上（含2级）的充血性心力衰竭，左室射血分数（LVEF）<45%，或未控制的高血压，即收缩压>160 mmHg或舒张压>100 mmHg等；

• 先天性长QT综合征或矫正后Q-T间期（QTcF）>480毫秒； 注：QTcF=QT/∛RR

• 当前使用已知能造成QT间期延长或尖端扭转型室性心动过速的药物（请登录http://www.crediblemeds.org查看完整列表）。

19. 距首次研究用药4周内进行过重大手术；或预期研究期间需进行手术（用于诊断的手术除外）；

20. 研究药物首次给药前4周内接种活疫苗者，或预期在研究期间需要接种活疫苗者；

21. 首次研究药物给药前6个月内有中风或短暂性脑缺血发作病史；

22. 首次研究药物给药前3个月内接受过自体造血干细胞移植；

23. 首次研究药物给药前6个月内接受过异基因造血干细胞移植或实体器官移植或有任何活动性移植物抗宿主病的依据；

24. 首次研究药物给药前8周内出现过重要脏器出血史，包括消化道出血、脑出血、咯血等；

25. 存在已知的出血风险，如凝血因子缺乏、血管性血友病等；或患者正接受维生素K拮抗剂（华法林）治疗；

26. 首次研究药物给药前4周或2个半衰期内接受过用于抗肿瘤治疗的任何单克隆抗体，以较长者为准；

27. 在首次研究治疗之前4周内接受过抗肿瘤治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗或抗肿瘤疫苗等）或在首次研究治疗之前3个月内接受过放射治疗；

28. 首次研究药物给药前2周内服用CYP3A4强诱导剂或强抑制剂（对于贯叶连翘为3周）；

29. 首次接受研究药物治疗前4周内使用过免疫抑制药物，不包括局部糖皮质激素或生理剂量的系统性糖皮质激素（即不超过10 mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素）；

• 允许皮质类固醇治疗癌症症状，在为控制淋巴瘤相关症状开始研究治疗前，患者可接受短暂（≤7天）的全身类固醇治疗（≤10 mg/天等效剂量泼尼松）；

• 允许皮质类固醇治疗既往遗留的毒性反应。

30. 既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复到≤1级水平（脱发和食欲减退除外）；

31. 需要治疗的活性自身免疫性疾病，排除自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎性肠病（如克罗恩病或溃疡性结肠炎）、干燥综合征、多发性硬化和肾小球肾炎病史；• 自身免疫性相关甲状腺功能减退的患者在接受稳定剂量的甲状腺替代激素治疗状态下可入组； • 接受胰岛素治疗且病情控制良好的I型糖尿病患者可入组。

32. 具有临床意义的活动性感染（活动性感染定义为：患者的感染性疾病当前存在明显的感染相关症状；或相关致病病原体被证明当前处于快速倍增状态；具有临床意义指：研究者认为需要药物干预，且评估预期会严重影响HMPL-760联合用药实施的感染状态）；

33. 无法口服药物，既往手术史或严重的胃肠道疾病如吞咽困难、活动性胃溃疡等，研究者认为可能影响研究药物的吸收；

34. 研究者判断的患者参加本临床研究的依从性不足；

35. 任何其它疾病，代谢异常，体格检查异常或有显著临床意义的实验室检查异常，根据研究者判断，有理