ALPP CAR-T 细胞治疗——针对ALPP阳性复发/转移性实体瘤

    CAR-T细胞治疗是近年来发展非常迅速的一种新型免疫治疗技术，通过基因工程技术来改造T细胞，以不依赖MHC和APC的方式靶向特定抗原，通过T淋巴细胞增殖,激发细胞毒性T淋巴细胞效应，从而特异性地杀伤肿瘤细胞。CAR-T细胞在传统的癌症治疗药物或方法失败的情况下的成功，表明了细胞和基因治疗是癌症治疗的新支柱。

    ALPP CAR-T细胞疗法是一种用于治疗ALPP阳性的复发或转移性实体瘤（卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、睾丸癌和胃癌）患者的新型试验方案。

年龄 18~70 岁，性别不限；预期生存时间超过 12 周；

经确诊为复发或转移性卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、睾丸癌和胃癌的患者；

ECOG 评分 0-2 分；肿瘤组织免疫组化检测 ALPP 阳性肿瘤细胞比例≥30%； 

接受二线治疗后未达到缓解或缓解后复发；参照 RECIST 标准 1.1，应至少有一个可测量的肿瘤灶； 

肌酐<低于正常值上限的 1.5 倍；谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)低于正常值上限的 3 倍；

胆红素低于正常值上限的 2 倍；血红蛋白≥90 g/L；白细胞绝对计数>4×109/L；血小板计数 ≥ 75,000/uL；

左心室射血分数≥50%，超声心动图检查无心包积液，无胸腔积液相关的临床症状；基线血氧饱和度>90%；

可建立采集所需的静脉通路，无白细胞采集禁忌症； 

能理解本试验并已签署知情同意书者。

两种以上未控的恶性肿瘤；伴有症状的中枢侵犯患者；

乙肝或丙肝活动期，HIV 感染者；2-3 级高血压或者高血压控制不佳受试者； 

患有冠心病、心绞痛、心肌梗死、心律失常、脑血栓、脑溢血等严重心、脑血管疾病的病人；

其他妨碍参与试验的任何未控制的活动期疾病，如溶血性贫血、银屑病和类风湿性关节炎等自身免疫性皮肤病；

有不易控制的精神病病史者，或在研究者看来，存在的医疗病史或精神状态病史可能增加与参加研究或研究药物给药相关的风险，或可能干扰结果的受试者； 

因器官移植后等长期使用免疫抑制剂者，近期或目前吸入糖皮质激素治疗除外； 

在随机分组前30天或30天内，发生不稳定肺栓塞、深度静脉栓塞或其他重大动脉/静脉血栓栓塞事件。如果接受抗凝血治疗，在随机分组前，受试者的治疗剂量必须达到稳定； 

已怀孕或哺乳的受试者，或在治疗期间或治疗结束后2个月内计划妊娠的受试者；

在随机分组前14天或14天内，存在需要全身治疗的活动性感染或不可控感染（简单泌尿道感染或上呼吸道感染除外）；环磷酰胺或氟达拉滨过敏史； 

    CAR-T疗法的基本工作原理主要包括几个重要步骤，这些步骤共同构成了其独特的免疫治疗机制：

    1. T细胞分离：首先，从患者的外周血中分离出T细胞。这些T细胞是免疫系统的重要组成部分，具有识别和杀伤病毒感染的细胞及癌细胞的能力。

    2. 基因改造：在分离出T细胞后，研究人员通过基因工程技术将编码特定抗原受体（CAR）的基因插入到这些T细胞的DNA中。为了让T细胞能够特异性地识别ALPP，设计时需确保CAR中包含对ALPP有高亲和力的单克隆抗体的结合部分。这一过程大幅度提高了T细胞对癌细胞的识别与攻击能力。

    3. 体外扩增：经过基因改造的T细胞将在实验室中进行培养与扩增。这个过程不仅确保了获得足够数量的CAR-T细胞，而且还能提高细胞的质量，使其在回输到患者体内后能够充分发挥作用。

    4. 回输患者体内：最后，将扩增后的CAR-T细胞回输到患者的体内。这些细胞在血液中巡逻，能够识别并特异性地与表达ALPP的癌细胞结合，进而启动细胞毒性反应，释放细胞因子，杀死肿瘤细胞。

    在一系列的前临床研究中，靶向ALPP的CAR-T疗法已显示出良好的抗肿瘤效果。研究结果表明，使用ALPP作为靶点的CAR-T细胞能够有效地杀伤表达人体ALPP的卵巢癌和子宫内膜癌细胞。而由于ALPP在正常组织中的表达相对较低，这使得CAR-T细胞的副作用更小，安全性更高。这无疑为研究和开发更为精准的肿瘤免疫疗法提供了有力支持。