试验方案：评价注射用 TQB2102 对比研究者选择的化疗在 HER2 低表达复发/转移性乳腺癌中有效性和安全性的随机、开放、平行对照的 III 期临床试验

试验药物：注射用TQB2102对照药组卡培他滨、紫杉醇、白蛋白紫杉醇

项目编号：Z166P270

简要入排

HER2 低表达（IHC 2+/ISH-或IHC 1+）；复发转移阶段未接受系统化疗的患者；HR 阳性患者复发转移阶段至少一线内分泌治疗进展的，或辅助内分泌24个月内进展的；

HR 阴性乳腺癌受试者，若已知 PD-L1 表达为阳性（CPS≥1）的不能入组；（未做可以不做，做了阳性的排除）

尿常规提示尿蛋白≥++，且证实 24 小时尿蛋白定量＞1.0 g者；既往接受过抗 HER2 治疗；

完整入选标准

满足以下所有入选标准者才能入组本试验：

1. 受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好；

2. 年龄：18-75 周岁（签署知情同意书时）；ECOG PS 评分：0~1 分；预计生存期超过 3 个月；

3. 经病理学证实的 HER2 低表达、不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌（HER2 表达参考 ASCO/CAP 指南）：

1) 由中心实验室病理检测结果证实的 HER2 低表达（IHC 2+/ISH-或IHC 1+）；

2) 若存在多个既往 HER2 病理结果，送检中心实验室的标本需来源于乳腺癌复发/转移阶段最近一次的肿瘤组织病理标本，且该标本满足病理诊断为 HER2 低表达；

3) 既往病理报告未曾诊断为 HER2 阳性（IHC 3+或 ISH+）乳腺癌；

4. 已明确激素受体（HR）状态（注：HR 状态参照 ASCO/CAP 指南，HR阳性包括 ER 阳性和/或 PR 阳性，即阳性染色的肿瘤细胞占所有肿瘤细胞的比例≥1%）。若受试者在复发/转移阶段有多个 ER/PR 结果，则采用最近一次的检测结果确认合格性。

5. 受试者既往治疗需满足以下要求：

1) 复发转移阶段未接受过针对乳腺癌的系统化疗；（新）辅助化疗期间或结束后 12 个月内疾病进展，视为接受过 1 线化疗；

2) HR 阳性乳腺癌受试者，复发转移阶段接受过至少 1 线内分泌治疗且疾病进展，或辅助内分泌从开始治疗后 24 个月内疾病进展，同时需研究者判断受试者不能继续从内分泌治疗中获益；（注：若辅助内分泌开始治疗后超过 24 个月出现疾病进展，不视为复发转移阶段的 1 线内分泌治疗）；

3) HR 阳性乳腺癌受试者，接受 CDK4/6 抑制剂、HDAC 抑制剂、PARP 抑制剂、PI3K/mTOR/AKT 抑制剂均属于靶向治疗，单药治疗不纳入内分泌治疗线数；

4) HR 阴性乳腺癌受试者，若已知 PD-L1 表达为阳性（CPS≥1）的不能入组；

5) 既往系统性抗肿瘤治疗线数均以疾病进展来定义，未发生疾病进展时，更换药物治疗或在原药物基础上增加新的抗肿瘤药物，仍视为同一个线数；

6. 有影像学检查证实的疾病进展（最近一次治疗期间或治疗完成后）；

7. 根据 RECIST 1.1 标准至少有一个可测量病灶（仅皮肤和/或脑病灶作为可测量病灶者除外）；

8. 主要器官功能良好，符合下列标准（血常规检查标准，检查前 7 天内未输血、未使用造血刺激因子类药物纠正）：

1) 血红蛋白（HGB）≥100g/L；

2) 中性粒细胞绝对值（NEUT）≥1.5×109/L；

3) 血小板计数（PLT）≥100×109/L；

4) 白蛋白水平≥3.0 g/dL；

5) 总胆红素（TBIL）≤ 1.5 倍正常值上限（ULN）；

6) 丙氨酸基转移酶（ALT）和天门冬氨酸基转移酶（AST）≤ 2.5×ULN；若伴肝转移，则 ALT 和 AST≤ 5× ULN；

7) 血清肌酐（Cr）≤ 1.5×ULN 或肌酐清除率（CCr）≥ 60 ml/min（应用标准的 Cockcroft-Gault 公式）；

8) 凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）≤ 1.5×ULN；

9) 心脏彩超评估：左室射血分数 (LVEF) ≥50%。

9. 育龄女性受试者应同意在研究期间和研究结束后 6 个月内必须采用避孕措施（如宫内节育器、避孕药或避孕套）；在研究入组前的 7 天内血清妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期受试者；男性受试者应同意在研究期间和研究期结束后 6 个月内必须采用避孕措施。

完整排除标准

出现以下任何一项标准者将不能入组本试验：

1. 随机前 5 年内出现过或当前同时患有其它恶性肿瘤。以下两种情况可以入组：经单一手术治疗的其他恶性肿瘤，达到连续 5 年的无疾病生存（DFS）；治愈的子宫颈原位癌、非黑色素瘤的皮肤癌和表浅的膀胱

肿瘤 [Ta (非浸润性肿瘤)，Tis (原位癌) 和 T1 (肿瘤浸润基膜)]；

2. 由于任何既往治疗引起的高于 CTC AE 1 级以上的未缓解的毒性反应，不包括脱发；

3. 随机前开始前 28 天内接受过重大外科治疗、切开活检或明显创伤性损伤（乳腺癌的诊断活检等创伤性小手术除外）；

4. 长期未治愈的伤口或骨折；

5. 既往发生过需要类固醇药物干预治疗的间质性肺病/肺炎（非感染型）病史，或目前伴有间质性肺病/肺炎，或筛选期影像提示疑似间质性肺病/肺炎且无法排除的受试者；

6. 随机前 3 个月内存在中重度肺功能障碍/疾病者，包括但不限于特发性肺组织纤维化、机化性肺炎/闭塞性细支气管炎、重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）、阻塞性/限制性肺病等）；以及任何伴随肺部受累的自身免疫性、结缔组织或炎性疾病（类风湿性关节炎、干燥综合征、结节病等），或既往接受过肺切除手术等；

7. 随机前 6 个月内发生过动脉/深静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等；

8. 存在影响静脉注射、静脉采血的疾病，或无法吞咽、慢性腹泻、肠梗阻或存在影响药物服用和吸收的其他因素；

9. 患有≥2 级心肌缺血或心肌梗塞、心律失常（包括 QTc≥450ms（男），QTc≥470ms（女））及≥2 级充血性心功能衰竭（纽约心脏病协会（NYHA）分级）；需要抗心绞痛药物治疗的心绞痛；具有临床意义的心脏瓣膜病；

10. 随机前 14 天内存在活动性或未能控制的≥CTC AE 2 级感染；

11. 肝硬化、活动性肝炎且控制不佳者：

*活动性肝炎且控制不佳者，满足以下要求可以筛选：HBsAg 阳性受试者须满足 HBV DNA 定量<2000 IU/ml（或 1*104 copy/ml）或在研究开始前至少接受 1 周抗 HBV 治疗且病毒指数降低 10 倍（1 个 log 值）及以上，同时受试者愿意在整个研究期间全程接受抗 HBV 治疗；HCV感染者（HCV Ab 或 HCV RNA 阳性）：研究者判断处于稳定状态或入组时正在接受抗病毒治疗且研究中继续接受已批准的抗病毒治疗；

12. 肾功能衰竭需要血液透析或腹膜透析者；

13. 有免疫缺陷病史，包括 HIV 阳性或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史者；

14. 尿常规提示尿蛋白≥++，且证实 24 小时尿蛋白定量＞1.0 g者；

15. 随机前 2 周内使用过免疫抑制剂或全身激素治疗以达到免疫抑制目的者（剂量>10 mg/d 泼尼松或同等药物生理学剂量的其他皮质类固醇激素，不包括鼻喷或吸入性皮质类固醇激素）；

16. 具有精神类药物滥用史且无法戒除或有精神障碍者；

17. 肿瘤相关症状及治疗：

1) 随机前 4 周内曾接受过化疗、根治性放疗或免疫治疗等其他抗肿瘤药物治疗，或仍处于药物的 5 个半衰期内的受试者（以最短出现的时间为准），从末次治疗结束时间开始计算洗脱期；既往曾接受过局部放疗的，如果满足以下条件可以入组：姑息性放疗或脑部放疗距离随机用药超过 2 周，且本研究选择的靶病灶不在放疗区域内，或靶病灶位于放疗区域内，但已确认进展；

2) 随机前 2 周内接受过内分泌治疗、分子靶向治疗或 NMPA 批准药物说明书中明确具有抗肿瘤适应症的中成药（包括复方斑蝥胶囊、康艾注射液、康莱特胶囊/注射剂、艾迪注射液、鸦胆子油注射剂/胶囊、消癌平片/注射剂、华蟾素胶囊等）治疗；

3) 存在癌性淋巴管炎，或不能控制的、需要反复引流以缓解临床症状的胸腔积液、腹水以及中等量及以上的心包积液，或在随机前

2 周内接受以治疗为目的的浆膜腔（胸腔、腹腔或心包腔）积液引流者；

4) 已知存在癌性脑膜炎或临床活动性的中枢神经系统转移（定义为未经治疗或有症状的转移，或需要皮质类固醇/抗惊厥药物以控制相关症状）；经治疗后稳定（脑转移未见新发或扩大的影像学证据）至少 4 周且已停用皮质类固醇类药物至少 2 周者除外；

5) 肿瘤骨转移所导致的严重骨损伤，包括 6 个月内发生的或预计近期很可能发生的重要部位病理性骨折和脊髓压迫等；

18. 复发转移阶段接受过研究者选择的对照组化疗药物或该药物不耐受或禁忌症等原因，不适合使用研究者选择的对照组化疗药物者；

19. 既往接受过抗 HER2 治疗；

20. 既往接受过抗体药物偶联物治疗，包括含拓扑异构酶 I 抑制剂的药物（如德曲妥珠单抗 DS-8201a）；

21. 对人源化单克隆抗体产品（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等）出现过敏者；

22. 对任何研究药物或药物中的任何成分或辅料过敏者；

23. 随机前 4 周内参加且使用过其他抗肿瘤临床试验药物者；

24. 根据研究者的判断，有严重危害受试者安全或影响完成研究的伴随疾病者，或认为存在其他原因不适合入组的受试者。

中心号    研究中心    科室    主要研究者

    001    中山大学附属肿瘤医院    内科    王树春

    02    哈尔滨医科大学附属肿瘤医院    乳腺内科一病房    张清媛

    003    安徽省肿瘤医院    肿瘤内科    潘跃银

    004    安徽医科大学第一附属医院    肿瘤内料    戴映

    005    安阳市肿瘤医院    肿瘤科    郭君兰

    006    蚌埠医科大学第一附属医院    肿瘤科    李洪涛

    007    宝鸡市中心医院    乳腺科    李有怀

    008    北京肿瘤医院    乳腺癌预防治疗中心    范照青

    009    滨州市人民医院    肿瘤科    

    010    滨州医学院附属医院    肿瘤科    宁方玲

    011    承德市中心医院    放化疗科室    孙大永

    012    赤峰市医院    乳腺外科    吴琪琦、乔亚舜

    013    川北医学院附属医院    乳腺外科    马晓洁

    014    大连医科大学附属第二医院    肿瘤二料    李晏

    015    复旦大学附尾妇产科医院    乳腺外科    吴克瑾

    016    福建省漳州市医院    乳腺外科    慕铭智

    017    福建医科大学附尾第二医院    甲乳外科    林建清

    018    甘肃省人民医院    乳腺料    黄海云

    019    甘肃省武威肿庙医院    乳腺科    刘文林

    020    甘肃省肿南医院    乳腺内料    田迎霞

    021    广东医科大学附属医院    乳腺食管肿腐专科    张英

    022    广西医科大学第一附属医院    肿腐内科    钟进才

    023    广西医科大学附属肿庙医院    乳腺及骨软组炽肿瘤内科    谢伟敏/王洪学

    024    贵港市人民医院    甲状腺乳腺外料    肖顺来

    025    贵州省人民医院    肿瘤科    谭诗生

    026    贵州医科大学附属肿瘤医院    乳摩外料    王枝红

    027    海南省人民医院    肿瘤内科    王海置

    028    海南医学院第一附属医院    放疗料    吴进盛

    029    杭州市第一人民医院    肿瘤内科    钱新丰

    030    河北大学附属医院    肿瘤内科    杨华

    031    河南科技大学第一附属医院    乳腺肿瘤内科    王新帅

    032    河南省肿瘤医院    乳腺内科    问敏

    033    华中科技大学同济医学院附属同济医院    肿瘤科    熊慧华

    034    湖北省肿瘤医院    乳腺中心    吴新虹

    035    湖南省肿瘤医院    乳腺内科    欧阳取长

    036    湖州市中心医院    肿瘤内料、乳腺外科    潘月芬、丁耘峰

    037    江苏省人民医院    肿瘤科    股味梅

    028    佳木斯市肿瘤医院    肿瘤一科    孙红梅

    039    嘉兴大学附属医院    肿瘤内科、乳腺外科    宋短斌、陈彩萍

    040    揭阳市人民医院    乳腺外料    菜振海

    041    吉林大学第一医院    肿瘤科    崔久嵬

    042    吉林省肿瘤医院    肿瘤内料    张爽

    043    空军军医大学第二附属医院    甲乳外科/肿瘤科    赵华栋/苏海川

    04    兰州大学第一医院    肿瘤内科    令晓玲

    045    聊城市人民医院    两腺外科    姚玉民

    046    辽宁省肿痛医院    乳腺内一科    孙涛

    047    临沂市人民医院    期临床试验研究室    翁桂香

    048    临沂市肿南医院    乳腺二科    王京芬

    049    柳州市人民医院        李敏

    050    绵阳市中心医院    乳腺外料    杜小波

    051    牡丹江市肿庙医院    乳原内科    刘刚

    052    南昌市第三医院    乳腺外科    李志华

    053    南华大学附属第一医院    乳甲外科    胡泽成

    055    南阳市第一人民医院    肿痛内二种    张振

    056    内江市第二人民医院    肿瘤科    王绪娟

    057    内蒙古医科大学附属医院    甲乳外料    白俊文

    058    宁波市医疗中心李惠利医院    乳除外科    丁锦华

    059    宁夏医科大学总医院    肿瘤内科    袁春秀

    060    濮阳市油田总医院

春京市中心医院    肿痼科    岳文彬

        青岛市中心医院青海大学附属医院    乳腺疾病诊疗中心    王森舟

    063    上海市浦东新区人民医院    肿瘤内科    徐光如

    064    上海市同仁医院    普外科    孙鹏

    065    商丘市第一人民医院    肿痛内料    杨秋敏

    066    山东第一医科大学第二附属医院    乳腺外科    李湘奇

    067    山东省肿瘤医院    乳摩内科    李慧慧

    068    汕头市中心医院    乳腺中心    吴智勇

    069    山西自求恩医院    乳腺外料    张晓傻

    070    山西省运城中心医院    乳腺外科    侯晓克

    071    山西省肿瘤医院    乳腺外料    罗飞

    072    邵阳市中心医院    乳原甲状腺外料/肿瘤科    戴斌/刘新福

    073    首都医科大学附属北京天坛医院    乳腺外科    王文店

    074    四川省人民医院    乳原外料    罗静

    075    遂宁市中心医院    乳腺甲状腺外科    杨宏伟

    076    苏北人民医院    乳腺外料    符德元

    077    天津市肿瘤医院    乳腺肿瘤内科、乳腺肿瘤外科二    史业辉、刘红

    078    天津市肿瘤医院空港医胱    乳腺肿瘤内科    郝春芳

    079    滩坊市人民医院    乳家病料    王文辉

    080    潍坊市益都中心医院    肿痼科    王朋

    081    威海市立医院    肿瘤料    徐红燕

    082    温州医科大学附属第一医院    乳腺外科    王瓯是

    083    武汉大学中南医院    乳腺与泌尿肿瘤放化疗    於海军

    084    邢台市人民医院    乳腺外科    王丽

    085    新疆医科大学附属肿痛医院    乳摩内科    赵兵

    086    新乡医学院第一附属医院    肿瘤科    姬颖华

    087    新乡市中心医院    肿痛内料    张桂芳

    088    西安交通大学第一附属医院    肿座内科    杨瑾

    089    徐州市中心医院(徐州市第四人民医院)    乳腺外料    李昌文

    090    云南省肿瘤医院    乳腺外二科    唐一吟

    091    郑州大学第一附属医院    乳腺外科    王芳

    092    浙江省肿南医院    乳腺肿瘤内种    胡海

    093    中国人民解放军空军军医大学第一附属医院    甲乳外料    李南林

    094    中国医科大学附属第一医院    肿瘤内科    

    095    中国医科大学附属盛京医院    肿瘤料    李凯

    096    中国医学科学院肿座医院    肿庙科    

    097    中南大学湘雅医院    乳腺科    张克兢

    098    重庆大学附属三峡医院    肿瘤烧合    邓超

    099    重庆大学附属肿痛医院    乳腺肿瘤中心    曾晓华

    100    重庆医科大学附属第一医院    甲状腺乳腺外科    程巧

    101    中山市人民医院    乳腺中心    马士辉

    102    宜宾市第二人民医院    肿庙科    陈昕

    103    西南医科大学附属医院    肿瘤料    何丽佳

    104    德阳市人民医院    乳腺外科    贾新建

    105    重庆医科大学附属第二医院    乳腺甲状膝外料    印国兵

    105    惠州市中心人民医院    肿度内科    熊海林

    107    粤北人民医院    乳腺甲状腺头颈外科    雷睿文、黄仁峰

    108    桂林医学院附属医院    肿瘤内科    赵燕仪

    109    海南医学院第二附属医院    肿痛内科    李永富

    110    江门市中心医院    乳腺科    李晓平

    111    常德市第一人民医院    肿瘤科    吴涛

    113    武威市人民医院    肿瘤科    李成彪

    114    赤峰学院附属医院    肿座内科    崔艳艳

        新疆医科大学附属肿腐医院    乳腺外科(二病区    欧江华

    117    青海省监狱管理局中心医院(青海红十字医院    肿座内科    冀保妍

    110    中南大学湘雅二医院    肿庙科    胡春宏

    120    陕西省人民医院    肿瘤外科    李建辉

    122    辽宁省人民医院    肿瘤科    赫丽杰

    123    安徽医科大学第二附属医院    肿瘤科    李烦繁