试验名称：一项评估D1553 对比多西他赛治疗既往标准治疗失败的 KRAS G12C 突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的随 机、对照、双盲双模拟、多中心 IⅢ 期临床研究
试验分期：Ⅲ期
适应症：标准治疗失败的 KRAS G12C 突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌
项目编号：Z148P320
人组约522例受试者,按照2:1随机分配到试验组或对照组(首欠试验用药品给药应在随机后48小时内完成)，分层因素为基线时中枢神经系统(CNS)转移状态(有vs无)和既往接受的含铂比疗和抗 PD-1/PD-L1抗体治疗顺序(同步vs序贯)受试者将持续接受 D1553+多西他赛安慰剂或D1553安慰剂+多西他赛治疗直至疾病进展、不可耐受的毒性、撤回知情同意死亡或因其他原因需终止治疗，以先发生者为准。
入排标准
简要入排
既往经一线抗PD-1/PD-LI治疗和含铂化疗后疾病进展或毒性不能耐受的非小细胞患者（既往含铂化疗至少4周期，有明确病史记录不能耐受含铂化疗者除外）。
既往任何时间曾接受任何针对KRASG12C突变的抑制剂
既往任何时间曾接受过多西他赛治疗
完整入选标准
1. 经充分知情同意后自照参加本研究并签署书面知情同意书，愿意并能够遵守方案规定的研究程序和要求;
2. 在签署知情同意书(ICF)时年龄18岁及以上的男性或女性:经病理学确诊的局部晚期、不可切除和/或转移性非小细胞肺癌(AJCC 8* ШIЫIIeV期);
3. 受试者必须提供足够且合格的肿瘤组织标本(选前2年内的手术切除样本或穿刺/活检组织样本)，用于中心实验室确认KRASG12C突变阳性:(样本要求:手术切除样本，5-10um，2-6片:穿刺/活检组织样本，5mn，8-15片)
5. 既往经一线抗PD-1PD-LI治疗和含铂化疗后疾病进展(RECIST1.1标准的影像学进展)或毒性不能耐受，可接受有明确的医学原因不能耐受抗 PD-1/PD-L1治疗或含铂化疗治疗的受试者，包括但不限于:既往对抗 PD-1PD-L1或其他单抗类药物、含铂化疗药物或其辅料发生严重超敏反应等;(注多模式治疗(包括新辅助(诱导)/同步维持(辅助)治疗)，治疗期间或末次治疗后6个月内疾病复发或进展，视为一线治疗失败，@既往含铂化疗至少4周期，有明确病史记录不能耐受含铂化疗者除外，)
6. 根据RECIST1.1至少具有一个靶病灶，之前接受过放疗的病灶不可以视为靶病灶，除非放疗后病灶发生明确进展;
7. 美国东部肿瘤协作组体能状态评分(ECOG)为0或1分;
8. 主要器官功能符合下列要求，且在相关检查前14天内未输血或血制品:
1)血小板(PLT)100x109L
2)血红蛋白(HGB)290gL;
中性粒细胞计数(NEUT)21.5x109;3)
肌酐≤1.5xULN或肌酐清除率(CrCl)260mLmin(采用修正的CockrofGault 公式计算):
丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)51≤2.5xULN(如果有肝转移，则可以接受≤5xULN);
总胆红素(TBIL)≤1.5xULN(如果患有Gibert 综合征则可以接受<3xULN)
国际标准化比值(INR)或凝血酵原时间(PT)≤1.5xULN且活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5xULN，对于接受抗凝治疗的受试者，INR<3.0或者在抗凝治疗的目标范围内(如适用);
尿常规检查尿蛋白少于2+，或24小时尿蛋白定量<lg;
9. 预期生存时间≥3 个月;
10,育龄女性受试者应同意在研究期间和研究结束后6个月内必须采用避孕措施(如宫内节育器、避孕药或避孕套);在研究人组前的7天内血清妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期受试者;男性受试者应同意在研究期间和研究期结束后6个月内必须采用避孕措施.
完整排除标准
受试者在以下时间窗内曾接受过抗癌药或试验用药品治疗:
1)既往任何时间曾接受任何针对KRASG12C突变的抑制剂,包括但不限于Sotorasib(AMG510)、Adagrasib(MRTX849)IBI351(GFH925).Glecirasib (JAB-21822)JDQ443、LY3537982和GDC-6036等:
2)既往任何时间曾接受过多西他赛治疗;
3)在本研究首次给药前28天或5个半衰期内(以较短者为准)的任何抗癌疗法(包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等)或任何其他试验性药物治疗;
4）在本研究首次给药前2周内接受过NMPA批准药物说明书中明确具有抗肿瘤适应症的中成药(包括复方斑蝥胶囊、康艾注射液、康莱特胶囊/注射剂、艾迪注射液、鸦胆子油注射剂/胶囊、消癌平片/注射剂、华素胶囊等)治疗:
5）既往存在其他驱动基因突变(如EGFR、ALK、BRAF(V600E).HER2.MET(exon14),ROS1.RET或NTRK1/2/3等)的NSCLC(对于非鳞非小细胞肺癌以及腺鳞癌,对于无病史证明的不存在以上驱动基因突变的受试者,人组前需进行检测证明无上述突变存在;鳞状非小细胞肺癌无强制性检测要求，但已知存在以上驱动基因突变不允许人组);
6）有症状或进行性加重的CNS转移或癌性脑膜炎，有脑转移史的受试者如果临床稳定则可考虑人选，需同时满足:1)无神经系统症状、无需使用皮质类固醇治疗且无放疗指征;人组前最近一次影像学显示脑部最大转移灶长径<1.5CM
如在筛选期首次发现CNS转移且无症状者允许人选;既往存在CNS转移且无症状者，通过两次间隔22周的脑增强 MRI 或增强CT(如果不宜进行 MRI)确认无 CNS 进展，且两次脑部增强 MRI或增强CT检查均应在最后一次脑部放疗后(如果有)至少2周后进行:存在CNS转移且有症状者，在接受CNS放射治疗和/或NS转移手术治疗结束后，如果满足CNS临床稳定的其他标准，则允许人选;
如接受CNS移手术治疗者，需与本研究首次给药间隔靂纞贷至魯泩甚冽少4周;
对于接受CNS放射治疗后无症状者，在进行研究首次给药之前，必须已停用皮质类固醇至少2周;
7）既往存在癫痫病史者:
8）存在上腔静脉综合症:
9）心血管系统符合任一情况:
纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ级及以上的充血性心力衰竭;
需要药物治疗的严重心律失常;
人组前6个月内发生过急性心肌梗死、严重或不稳定型心绞痛、冠脉或外周动脉搭桥术;4h左心室射血分数(LVEF)<50%;
受试者静息时的经Fridericia公式校正的OT间期(OTF)延长，心电图(ECG)测量的女性QTcF>470ms或男性OTcF>450ms，或存在尖端扭转型室性心动过速的危险因素，如经研究者判断有临床意义的低钾血症、长 QT综合征家族史或家族性心律失常史(如预激综合征);
未能有效控制的高血压(定义为经规范化降压药治疗后收缩压>150mmHg和/或舒张压2100mmHg)；
10）人组前6个月内患有中风或其他严重脑血管疾病的受试者:入组前3个月内有深静脉血栓或其它任何严重血栓栓塞的病史;
11）既往使用类固醇治疗的间质性肺病、放射性肺炎、免疫相关性肺炎病史，或筛选期存在间质性肺病、放射性肺炎、免疫相关性肺炎等间质性改变的活动性非感染性肺炎,存在活动性肺结核，尘肺或患有22级其他类型肺炎，或肺功能检查证实肺功能重度受损(FEV1或DLCO或DLCOVA占预计值%<40%)等:
存在或人组后可能发生肿瘤骨转移所导致的严重骨损伤，例如10.6个月内发生过或人组后可能发生负重骨病理性骨折、广泛骨转移或脊髓压迫等;或无法控制的肿瘤骨转移相关疼痛;活动性或未能控制的严重感染(2CTCAE2级感染)或不明原因的发热>38.5°C:
12）临床控制不佳或需要穿刺引流等局部对症处理的第三间晾积液(包括胸腔积液、腹腔积液或心包积液)，经穿刺引流和胸膜固定等对症处理后临床稳定(停止引流至少3天积液无明显增加)的受试者可以人组;
13）已知胃肠(GI)功能受损或患有可能会显著影响口服药物的吸13收或代谢的 GI疾病，如:顽固性呃逆、恶心、呕吐、严重的消化道溃疡、肝硬化、活动性消化道出血、肠梗阻、肠穿孔导致长期腹泻的类症性肠病(如结肠炎或克罗恩病等)或其他影响吞咽药片或显著影响口服药物吸收的疾病.既往存在有可能改变研究治疗吸收或无法吞服药物的消化道(食管、胃肠道)大手术史:
14）既往抗肿瘤治疗导致的毒性(脱发、色素沉着、无临床意义的实验室检查异常除外)尚未恢复至≤1级，对于周围神经毒性尚未恢复至≤2级(NCICTCAEV5.0);
15）人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体阳性，肝硬化或活动性病毒性肝炎:
活动性病毒性肝炎定义:乙型肝炎表面抗原(HBSAg)阳性且乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)拷贝数大于2500拷贝[cps]/mL或500IU/mL;或丙型肝炎病毒(HCV)抗体阳性且丙肝病毒核糖核酸(HCVRNA)拷贝数大于研究中心检测下限;应在整个研究治疗期间定期评估并接受抗 HBV病毒治疗
16）活动性梅毒;
17）肾功能衰竭需要血液透析或腹膜透析者;
18）糖尿病控制不佳[空腹血糖(FBG)>10mmmolL]:
19）既往有器官移植病史或准备接受器官移植;
20）体重<40kg且BMI<18.5 kg'm?，或入组前3个月内体重减轻>5%者;
21）本研究首次给药前4周内接受重大外科治疗或明显创伤性损伤;
22）本研究首次给药前2周内接受局部病灶的姑息性放疗
23）怀孕或哺乳的受试者;
24）合并其他原发恶性肿瘤，除外:患有其他恶性肿瘤人组前完全缓解至少3年且无需治疗已治愈的皮肤基底细胞癌或原位癌(例如皮肤原位癌、乳腺原位癌、宫颈原位癌)，仅需临床监测且无需治疗的前列腺癌;
25）有严重的精神、心理疾病或有药物滥用史或有严重酗酒史:
26）已知对试验用药品或其制剂中的任何成分过敏:
27）研究者认为会对受试者安全构成风险或干扰临床研究的用药和评估的其他任何显著的临床异常或疾病
报名材料
血常规、血生化、凝血、乙丙肝、病例、影像、基因检测报告
D1553，口服，600mgBID，每21天为一个治疗周期·多西他赛安慰剂:21天一个周期
对照药组
D1553 安慰剂，口服，0mgBID，每21天为一个治疗周期.·多西他赛，21天一个周期
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