方案编号：SCTB14-X101

方案名称：一项评估SCTB14用于治疗晚期恶性实体瘤患者的安全耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的开放、多中心、剂量递增和剂量扩展的I/Ⅱ期临床试验

方案版本号：V2.0

方案版本日期：2024年10月31日

研究用药品：SCTB14注射液

试验阶段：Ⅰ/Ⅱ期

适应症：晚期恶性实体瘤

目标人群：晚期恶性实体瘤患者

入组标准：

符合下列所有标准的受试者方可入选本研究：

1、自愿签署知情同意书；

2、年龄≥18周岁，性别不限；

3、预计生存期超过3个月；

4、ECOG评分≤1分；

5、参加Ia期剂量递增研究的受试者需满足：经组织学或细胞学确诊的晚期恶性实体瘤[肝细胞癌可根据《原发性肝癌诊疗规范（2022年版）》或NCCN于2023年12月发布的《Clinical Practice Guidelines in Oncology:Hepatocellular Carcinoma》临床确诊，详见附录2]，经过充分标准治疗失败，或无有效的标准治疗；

治疗失败定义：接受全身系统治疗期间或末次治疗后出现疾病进展，或因毒副作用不可耐受导致拒绝接受此治疗；对于新辅助/辅助治疗或根治性同步放化疗，如果在治疗期间或停止治疗后6个月内出现进展、复发或转移，应将其算作1线治疗失败；（此定义同样适用于入选标准6）。

6、参加Ib期、Ⅱ期研究的受试者需满足：经组织学或细胞学确诊的特定晚期恶性实体瘤[肝细胞癌可根据《原发性肝癌诊疗规范（2022年版）》或NCCN于2023年12月发布的《Clinical Practice Guidelines in Oncology:Hepatocellular Carcinoma》临床确诊，详见附录2]：

a≥2L三阴性乳腺癌：既往至少接受1种标准系统治疗方案治疗失败的晚期三阴性乳腺癌患者，既往标准治疗方案中需不包含免疫检查点抑制剂（如：抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体等）；

b≥3L结直肠腺癌：既往至少接受2种标准系统治疗方案治疗失败的晚期非MSI-H/dMMR的结直肠腺癌患者，既往标准治疗方案中需不包含免疫检查点抑制剂（如：抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体等）；

c≥2L胆道癌：既往至少接受1种标准系统治疗方案治疗失败的晚期胆管癌、胆囊癌患者，其中1L标准治疗须为以吉西他滨、铂类或氟尿嘧啶类为基础的化疗基础上，含或不含PD-1/PD-L1单抗；

d1LCPS≥1头颈部鳞状细胞癌：既往未接受过针对晚期头颈鳞癌的系统性治疗且CPS≥1的头颈部鳞状细胞癌（原发肿瘤位于口腔、口咽部、下咽部或喉部）患者，但既往可接受作为多模式治疗的一个环节、针对局部晚期疾病进行的化疗（治疗结束时间距进展须大于6个月）；

e≥2L头颈部鳞状细胞癌：既往至少接受1种标准系统治疗方案治疗失败的晚期头颈部鳞状细胞癌（原发肿瘤位于口腔、口咽部、下咽部或喉部）患者，既往标准治疗方案需以含铂化疗为基础，含或不含PD-1/PD-L1单抗；                   

f1L肝细胞癌：既往未接受过任何针对晚期HCC的系统治疗（主要包括系统化疗、抗血管治疗、分子靶向治疗和含PD-1/PD-L1单抗、抗CD137或抗CTLA-4抗体或靶向作用于T细胞共同刺激或免疫检查点通路的任何其他抗体或药物的免疫治疗）的晚期肝细胞癌患者[巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC分期）为C期或不适合手术和/或局部治疗的B期；Child-Pugh肝功能评级（附录3）：A级与较好的B级（≤7分），且无肝性脑病病史]；

g≥2L非小细胞肺癌：既往至少接受1种标准系统治疗方案治疗失败的晚期非小细胞肺癌（驱动基因突变患者需经过相应可及的靶向药物及含铂化疗治疗失败；未明确驱动基因状态患者视为驱动基因阴性）患者；

h1L TPS≥1%非小细胞肺癌：无根治性治疗指征，EGFR敏感突变及ALK融合基因阴性，TPS≥1%，且未经系统性治疗的非小细胞肺癌患者；

注：①含腺癌成分的非小细胞肺癌必须进行基因检测并证实为驱动基因阴性可入组；其他类型肺癌患者可不作驱动基因检测要求。②允许化疗±放疗作为新辅助/辅助/同步或序贯放化疗，且化疗结束6个月以上进展的受试者入组。

i不可手术的III期非小细胞肺癌：EGFR敏感突变及ALK融合基因阴性，完成同步/序贯放化疗（至少含2个周期含铂化疗，如每周给药方案则至少接受4周期含铂化疗；放疗为根治剂量）后未进展的局部晚期不可切除的III期非小细胞肺癌患者[可在完成同步/序贯放化疗后的1-42天(含42天)接受研究药物给药]；

注：①含腺癌成分的非小细胞肺癌必须进行基因检测并证实为驱动基因阴性可入组；其他类型肺癌患者可不作驱动基因检测要求。

j≥2L小细胞肺癌：既往至少接受1种标准系统治疗方案治疗失败的广泛期小细胞肺癌患者，既往标准治疗方案需以含铂化疗为基础，含或不含PD-1/PD-L1单抗[小细胞肺癌的分期采用美国退伍军人肺癌协会 (VALG) 的二期分期法]；

k≥2L铂耐药卵巢癌：既往至少接受1种含铂标准系统治疗方案治疗失败的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌患者，铂耐药定义为肿瘤复发或进展时间与既往含铂方案末次治疗时间之间的间隔＜6个月或者肿瘤在含铂方案治疗过程中复发或进展；

l≥2L神经内分泌癌：既往至少接受1种含铂标准系统治疗方案治疗失败的晚期神经内分泌癌患者，既往标准治疗方案中需不包含免疫检查点抑制剂（如：抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体等）；

m≥1L MSI-H/dMMR晚期实体瘤: 不符合上述a至l标准的，既往至少接受1种标准治疗方案失败或因无法耐受而未接受过系统性抗肿瘤治疗的MSI-H或dMMR晚期恶性实体瘤患者；

n≥2L晚期实体瘤：不符合上述a至m标准的，既往至少接受1种标准治疗方案失败的晚期恶性实体瘤患者，包括但不限于食管鳞癌、胰腺导管腺癌、子宫内膜癌、透明型肾细胞癌、尿路上皮癌、胃及胃食管结合部腺癌(此类型仅包括≥3L）等；

7、根据RECIST v1.1标准至少有1个可测量病灶（不适用于不可手术的Ⅲ期非小细胞肺癌患者）。对于之前接受放疗的患者，如果病灶可测量，并且有客观证据证明放射治疗后存在明显进展，则可将经过放疗的病灶视为靶病灶；

8、具有充分的器官和骨髓功能（入组前14天内未使用任何血液成分和生长刺激因子支持），具体实验室检查要求如下：

a血常规：中性粒细胞绝对值（NEUT#）≥1.5×10⁹/L；血小板计数（PLT）≥100×10⁹/L（Ib期和II期肝细胞癌受试者可接受≥75×10⁹/L）；血红蛋白（HGB）≥90 g/L； 

b肝功能：对于无肝转移患者，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3×正常上限（ULN），血清总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN；对于伴有肝转移或肝细胞癌患者，ALT和AST≤5×ULN，TBIL≤2×ULN；

c肾功能：血清肌酐（CREA）≤1.5×ULN或肌酐清除率（CCr）≥50ml/min（Cockcroft-Gault公式，见附录4）；尿蛋白定性＜2+或24 h尿蛋白定量检查<1.0 g；

凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）、凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN。

排除标准：

符合下述任何一条标准的受试者不能参加本研究：

1、存在脑干、脑膜转移、脊髓转移或压迫；活动性中枢神经系统转移。但先前治疗过的脑转移受试者（如手术、放疗），如果治疗后临床稳定至少两周（距入组当天开始起计算），且入组前14天内停用皮质类固醇激素，则允许入组；未经治疗、无症状的脑转移受试者（即没有神经系统症状，不需要皮质类固醇等治疗，且无＞1.5cm病灶）可以入组；

2、入组前5年内罹患其他恶性肿瘤，但已治愈的恶性肿瘤除外（例如皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌等）；

3、既往高血压危象或高血压脑病病史；存在药物未能控制的高血压（收缩压＞140 mmHg和/或舒张压＞90 mmHg）；存在经药物治疗后仍控制不佳的糖尿病（空腹血糖≥10mmol/L）。入组前6个月内的动脉血栓、深静脉血栓（不包括植入式导管源性血栓经过抗凝治疗后研究者判定血栓稳定者）病史：如肺栓塞、脑梗死、短暂性脑缺血发作、心肌梗死以及显著的血管疾病（包括但不限于需要手术修复的主动脉瘤或近期动脉血栓形成）、不稳定型心绞痛、纽约心脏病协会（NYHA）分类≥Ⅲ级的心功能不全、药物无法控制的严重心律失常； 

4、存在任何活动性自身免疫病或有自身免疫病病史且预期复发（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、多发性硬化、垂体炎、血管炎等）；但不包括以下疾病：经固定剂量胰岛素治疗病情稳定的Ⅰ型糖尿病；只需接受激素替代治疗或无需进行治疗的甲状腺功能减退症；无需进行全身治疗的皮肤疾病（如湿疹，占体表10%以下的皮疹，无眼科症状的银屑病等）；

5、在入组前4周内接受过化疗、免疫治疗、生物制剂治疗等抗肿瘤治疗；入组前2周内接受过经口服的小分子抑制剂、氟尿嘧啶类化疗药、抗肿瘤激素类药物治疗；入组前2周内针对病灶进行了姑息性手术或局部治疗；入组前2周内接受过非特异性免疫调节治疗（如白介素、干扰素、胸腺肽等，不包括IL-11）；入组前1周内曾接受具有抗肿瘤适应症的中成药；既往曾接受过PD-1/VEGF或PD-L1/VEGF双抗或基于此靶点的多抗治疗；

6、入组前2周内或预计研究期间需要使用免疫抑制药物，但不包含以下情况：

a.鼻内、吸入、外用类固醇或局部类固醇注射（例如关节内注射）；

b.生理剂量的全身性皮质类固醇（≤10 mg/天泼尼松或等效剂量）；

c.短期（≤7天）使用类固醇进行预防或治疗非自身免疫性的过敏性疾病；

7、具有重大凝血障碍或其他明显出血风险证据：a) 颅内出血或脊髓内出血病史；b) CT/MRI影像显示肿瘤侵犯大血管（如肺动脉、上腔静脉或腹主动脉等）且有明显出血风险者；c) 存在可引起消化道出血的疾病（如活动性消化性溃疡、重度食管胃底静脉曲张、急性克罗恩病、溃疡性结肠炎等）；d) 入组前1个月内出现任何原因引起的临床显著咯血（单次>2.5ml新鲜血液）或肿瘤出血；e) 入组前2周内，使用出于治疗目的的抗凝治疗（低分子量肝素除外）；f) 入组前10天内，使用抗血小板药物治疗，如阿司匹林（>325 mg/天）、氯吡格雷（>75 mg/天）、双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等；g) 入组前7天内，进行了粗针穿刺活检或其他小手术，经研究者评估存在研究治疗风险（不包括血管输液装置的放置）； 

8、入组前4周内有重大手术、重大外伤史；入组前存在皮肤伤口、手术部位、创伤部位、粘膜严重溃疡或骨折没有完全愈合，研究者判断不宜参加本研究；入组前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘、腹腔脓肿、肠梗阻病史（包括需要肠外营养的不完全肠梗阻），且经手术或其他治疗未痊愈；

9、既往抗肿瘤免疫治疗过程中曾出现导致永久停药的免疫相关毒性或曾发生≥3级irAE或≥2级免疫相关性心肌炎且经研究者评估不宜接受本研究治疗者；既往其他抗肿瘤治疗引起的毒性未恢复至0-1级（采用NCI CTCAE 5.0分级标准）（脱发和化疗药物引起的≤ 2级的神经毒性等由研究者判断无安全风险的毒性除外）；

10、有严重过敏史，严重药物（含未上市的试验药物）过敏史或已知对本试验药物任何成分过敏；

11、存在以下任一感染情况：a）入组前2周内活动性感染，需要静脉/口服抗生素治疗；b）活动性结核；c）HIV抗体阳性者； d）活动性乙肝或丙肝。无症状乙肝病毒携带者（HBV DNA滴度<10⁴拷贝数/ml或2000 IU/ml）或者已治愈的丙肝（HCV RNA检测阴性）患者允许入组；e）已知活动性梅毒；

12、有器官移植史或干细胞移植史；

13、入组前4周内接种过活疫苗；允许使用注射用季节性流感疫苗等灭活病毒疫苗；但是不允许使用鼻内用流感疫苗（例如FluMist）等减毒活疫苗；

14、门静脉癌栓累及主干和左右分支，或同时累及主干和肠系膜上静脉，或有下腔静脉癌栓或心脏受累者；

15、妊娠或哺乳期妇女；在研究期间与治疗结束后6个月内，不愿意接受经医学认可的有效避孕措施（如宫内节育器、避孕药或避孕套等）的受试者（包括具有生育能力男性患者及其女性伴侣和女性患者及其男性伴侣）；

16、正在参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预）临床研究或干预性研究的随访期；

存在精神病史或研究者认为不适宜参加本研究的其他情况（如需要引流的中度或重度胸水、腹水、心包积液等；癫痫、间质性肺病等严重肺脏疾病、酒精或药物成瘾）。