治疗 EGFR-TKI 治疗失败后伴 c-Met 过表达或 c-Met 扩增的局部晚期或转移性非小细胞肺癌
52
评价伯瑞替尼联合1004 治疗 EGFR-TKI 治疗失败后伴c-Met 过表达或 c-Met 扩增的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的安全性、有效性和药代动力学特征的开放、多中心的Ib/II 期临床研究
必须满足以下入选标准方可入选本研究：
1. 能够理解并自愿签署书面知情同意书；
2. 年龄≥18 岁的男性或女性；
3. 经组织学或细胞学确诊的非小细胞肺癌，经临床诊断为不能手术治疗且不能接
受根治性同步放化疗的局部晚期（ⅢB/ⅢC 期）、转移性或复发性（IV 期）
NSCLC 的患者；
4. 伴有已知与 EGFR-TKI 敏感性相关的 EGFR 突变（包括外显子 19 缺失和外显
子 21 L858R 突变）；仅 II 期队列 1 受试者须确认 T790M 检测阴性；
5. 经 EGFR-TKI 治疗疾病进展后证实 c-Met 过表达和/或 c-Met 扩增：
a）Ib 期：
①c-Met 过表达，且 IHC 3+：接受既往或当地实验室 IHC 肿瘤组织检测结果
（受试者可按自身意愿提供经 EGFR-TKI 治疗进展后且首次给药前最近一次采
集的肿瘤组织样本切片送检中心实验室进行 IHC 检测）；
②c-Met 扩增：接受既往或当地实验室 FISH/NGS 肿瘤组织检测或液体活检结
果（受试者可按自身意愿提供经 EGFR-TKI 治疗进展后且首次给药前最近一次
采集的肿瘤组织样本切片送检中心实验室进行 FISH 检测）；
b）II 期：
①c-Met 过表达：IHC 3+（组织样本经中心实验室 IHC 检测证实）；
②c-Met 扩增：GCN≥6.0（组织样本经中心实验室 FISH 检测证实）；
6. 仅适用于 Ib 期剂量扩展阶段和 II 期：患者接受过系统性抗肿瘤治疗≤3 线；
7. 仅适用于 II 期：
a) 队列 1：经一代或二代 EGFR-TKI治疗后疾病进展，确认 T790M突变阴
性，并伴 c-Met 扩增（GCN≥6）；
b) 队列2：经三代EGFR-TKI治疗后疾病进展并伴c-Met扩增（GCN≥6）；
c) 队列 3：经一代/二代/三代 EGFR-TKI治疗后疾病进展，并伴 c-Met过表达（若同时伴有 c-Met 扩增，则需 GCN<6）;
8. 根据 RECIST 1.1标准评估至少存在 1处可测量的病灶（之前接受过放疗的病灶
不可以视为靶病灶，除非放疗后病灶发生明确进展）；
9. ECOG 体力状况评分≤1 分；
10. 实验室检查指标符合以下要求：
a) 绝对中性粒细胞计数≥1.5×109/L（治疗开始前 7 天内未使用生长因子的情况下）；
b) 血红蛋白≥90g/L（治疗开始前 7 天内未输血或使用生长因子的情况下）；
c) 血小板计数≥75×109/L（Ib 期剂量递增阶段，血小板计数≥100×109
/L）（治疗开始前 7 天内未输血或使用生长因子的情况下）；
d) 血清总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）（如果患者存在吉尔伯特综合征或伴有肝转移的患者，允许其总胆红素≤3×ULN 和 直接 胆 红 素≤1.5×ULN））；
e) 血清谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）≤3×ULN（有肝转移者AST 和 ALT 均≤5×ULN）；
f) 肌酐清除率（Ccr）≥60 mL/min，肌酐清除率采用 Cockcroft-Gault 公式计算：（140-年龄[yr]）×体重（kg）×1.23×（0.85，如果为女性）/血清肌酐（μmol/L）；
g) 国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN；
h) 无症状性血清淀粉酶≤2 级（NCI-CTCAE v5.0）。对于研究开始时具有 2级血清淀粉酶异常的患者，必须确认无体征和/或症状提示为胰腺炎或胰腺损伤（例如，P-淀粉酶升高，胰腺影像结果异常等）；
i) 血清脂肪酶≤1.5×ULN；
11. 具有生育能力的男性和育龄期女性（WOCBP）必须同意从签署知情同意书开始直至研究药物末次给药后 3 个月内采取有效的避孕措施。育龄期女性在首次研究药物给药前≤7 天内的血清妊娠检测结果必须为阴性。曾行绝育手术或是已绝经的女性受试者除外。
WOCBP 定义为：已过月经初潮但还未绝经、因绝经导致的连续闭经时间不超过 12 个月（没有除绝经外的其他原因），且未因绝育手术（切除卵巢、输卵管和/或子宫）或研究人员确定的其他原因（如中肾旁管发育不全）导致永久性不孕的妇女，则认为是具有生育能力。生育能力的定义可根据地方指南或法规调整。
12. 根据研究者的判断，预计生存期≥3 个月。
足任何一条下述标准的受试者，将不适合参加本研究：
1. 既往接受过 c-Met 靶向治疗及 HGF 靶向治疗；
2. 仅适用于 II 期：接受过 EGFR 抑制剂再挑战治疗（一线使用 EGFR-TKI 耐药后，再次使用 EGFR-TKI 治疗）的患者；
3. 存在 ALK 融合阳性、ROS1 融合阳性；
4. 存在脊髓压迫、脑膜转移、或有临床症状的脑转移或需要增加类固醇剂量来控制中枢神经系统（CNS）疾病；若有症状的 CNS 转移已经得到控制的患者可以参加本次试验（患者的神经功能必须处于稳定状态，在临床检查中没有发现新的神经功能缺损，而且在 CNS 影像学检查中也没有发现新的问题。如果患者需要使用类固醇来治疗 CNS 转移，那么至少在进入研究前的两周，他们的类固醇治疗剂量已经达到稳定）；
5. 患有其他恶性肿瘤（已完全切除的任何类型原位癌、基底细胞和鳞状细胞皮肤癌或其他经过根治性治疗且至少 3 年无疾病迹象的肿瘤/癌症除外）；
6. 既往抗肿瘤治疗史符合下列条件之一：
1）研究首次给药前 2 周或 5 倍药物半衰期（以较长者为准）之内接受过抗肿瘤和研究性药物治疗；如果既往治疗为一种单克隆抗体，则必须在首次给药之前至少 2 周停止该治疗；如果既往治疗为一种口服靶向药物，则必须在首次给药之前至少 5 倍药物半衰期停止该治疗；
2）首次研究药物给药前 1 周内接受过具有抗肿瘤适应症的中药或中成药治疗；
3）首次研究药物给药前 4 周内接受过针对肺野和全脑或给药前 2 周内接受过其他部位（除外肺野和全脑）的放射性治疗，为减轻疼痛或预防骨事件对骨转移病灶进行的姑息性放疗除外；
4）研究首次给药前 4 周之内接受过重大手术（例如，胸腔内、腹腔内或盆腔内）（2 周内接受过脑转移切除术），或者患者未从这些手术的副作用中恢复。胸腔镜活检手术和纵隔镜检查不算为重大手术，患者可在手术之后≥1 周入组（胸/腹腔积液穿刺引流以及穿刺活检不算为手术）；
7. 未从既往化疗、手术、放疗等抗肿瘤治疗的任何毒性和/或并发症中恢复，即未降至≤1级（美国国立癌症研究不良事件通用毒性标准[NCI-CTCAE] v5.0），脱发和无法恢复的永久性放射性损害除外；铂类治疗产生的神经毒性可接受降至≤2 级；
8. 首次研究药物给药前 1 周内和研究期间需要使用 P-糖蛋白诱导剂（如利福平）或抑制剂（如利托那韦）（详见附录 1）；
9. 首次研究药物给药前 1 周内和研究期间需要使用细胞色素 P450 3A4 酶（CYP3A4）强抑制剂或强诱导剂（详见附录 2）；
10. 任何严重的或不能控制的系统性疾病，包括但不限于：
1）不可控制的高血压（指治疗后收缩压>160mmHg和/或舒张压>100mmHg），允许筛选之前开始使用或调整降压药；
2）抗 HIV（+），或抗 HCV 和 HCV-RNA 均为（+），或 HBsAg 阳性且 HBVDN
A≥500IU/mL（如在筛选期内，接受抗病毒治疗后 HBV-DNA 下降至小于500IU/mL，且持续≥2 周则可以入组，且必须在研究期间继续接受抗病毒治疗；对于既往需要接受或筛选时正在接受抗病毒治疗的受试者，必须在研究期间全程继续接受抗病毒治疗方可纳入研究）；
3）角膜炎或溃疡性角膜炎发病期；
4）活动性结核；
5）首次研究药物给药前 2 周内存在需要进行系统抗感染治疗的活动性感染；
6）其他重度疾病或精神疾病或实验室异常，经研究者判断研究药物不适合患者或影响方案依从性；
11. 心脏功能和疾病符合下述情况之一：
1）在静息状态下，根据 Fridericia 公式进行计算，筛选期三次心电图平均校正的 QT 间期（QTcF）>470ms；
2）任何重要的心律异常如室性心律失常、药物未能控制的室上性、结性心律失常和药物未能控制的其他心脏心律失常（如完全性左束支传导阻滞、III 级房室传导阻滞、II 级心脏传导阻滞、PR 间期>250 msec 等）；
3）任何增加 QTc 间期延长的风险因素，例如严重的低钾血症、遗传性长 QT综合征，服用延长 QT 间期的药物；
4）美国纽约心脏病学会（NYHA）分级≥3 级的充血性心力衰竭；超声心动图检查提示左室射血分数（LVEF）<50%；
12. 既往有间质性肺疾病、药物性间质性肺疾病或需要激素治疗的放射性肺炎病史，或目前仍然接受药物治疗或其他临床干预措施或有目前存在的活动性肺间质病变；
3. 具有凝血功能障碍或出血倾向，包括首次研究药物给药前 6 个月内发生动、静脉血栓栓塞事件（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外或一过性脑缺血发作、肺动脉栓塞、严重深静脉血栓或其它任何严重血栓栓塞的病史），任何危及生命的出血事件（包括需要输血治疗、手术或局部治疗、持续药物治疗），或病灶侵犯大血管等，研究者判断具有出血倾向；
14. 吞咽困难，或患有活动性消化系统疾病，或接受过重大消化道手术，可能显著影响试验药物服用或吸收（如溃疡性病变、无法吞咽药物、不可控制的恶心、呕吐、腹泻和吸收障碍综合征）；
15. 首次研究药物给药前 4 周内，存在需要引流和/或伴有呼吸急促症状的胸腔积液、心包积液或腹腔积液；
16. 存在任何经研究者判断需要治疗的具有临床意义的全身性疾病，包括但不限于甲状腺疾病（激素替代治疗甲状腺功能稳定的患者可以入组）、器官移植患者、精神疾病史，药物滥用/成瘾、酗酒或吸毒史；
17. 有急性或慢性胰腺炎、胰腺手术的病史或者具有可能增加胰腺炎发生风险的危险因素；
18. 正在接受溶栓或抗凝治疗，预防中央导管相关血栓形成的低剂量华法林（<2mg）除外（Ib 期剂量递增阶段）；Ib 期剂量扩展阶段及 II 期研究，正在接受溶栓治疗的患者不能纳入，但允许纳入正在接受抗凝治疗的患者，但应在首次给药前至少接受了 1 周稳定剂量的抗凝治疗；
19. 对研究药物的同类药物和辅料成分具有已知的超敏反应；
20. 妊娠期或哺乳期女性；
21. 当前已入组至其他研究器械或研究药物治疗中，或首次研究药物给药前 2 周内接受了其他研究药物或研究器械治疗；
22. 认知障碍，可能会限制其对知情同意书的理解、执行；
23. 存在可能增加研究药物给药相关的风险，或将影响研究结果的解读，或受试者依从性差，或其他任何研究者认为不适合入组的情况。
上海市东方医院 肿瘤科
四川大学华西医院 肺癌中心
上海市肺科医院 肿瘤科
北京大学肿瘤医院 胸部肿瘤内一科
河南省肿瘤医院 呼吸内科三病区
湖南省肿瘤医院 昌 胸部内二科
广州医科大学附属第一医院 呼吸科
山西省肿瘤医院 呼吸科
江苏省人民医院 呼吸科
