肝细胞癌
肝细胞癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率存在明显的地区差异。在亚洲和非洲等地区，由于乙肝病毒（HBV）和丙肝病毒（HCV）的高感染率，肝细胞癌的发病率相对较高。据统计，全球每年新诊断的肝细胞癌患者超过80万例，其中约50%以上发生在我国。我国是乙肝大国，HBV感染是导致肝细胞癌发生的主要危险因素，约80%的肝细胞癌患者与HBV感染相关。此外，HCV感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病以及黄曲霉毒素暴露等也与肝细胞癌的发生密切相关。随着人口老龄化以及慢性肝病患者数量的增加，肝细胞癌的疾病负担预计将进一步加重。
晚期肝细胞癌患者由于肿瘤已经发生转移或无法进行手术切除，治疗选择有限。传统的全身化疗对晚期肝细胞癌的疗效不佳，且不良反应较大，患者耐受性差。分子靶向治疗的出现为晚期肝细胞癌的治疗带来了突破，索拉非尼作为首个获批用于晚期肝细胞癌一线治疗的靶向药物，在一定程度上延长了患者的生存期，但总体疗效仍不尽人意。近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在晚期肝细胞癌的治疗中取得了显著进展。帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等PD-1抑制剂单药治疗晚期肝细胞癌显示出了一定的抗肿瘤活性，但客观缓解率ORR相对较低。随后，免疫联合治疗方案成为研究热点，免疫检查点抑制剂与抗血管生成靶向药物联合，如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（IMbrave150研究）、信迪利单抗联合贝伐珠单抗（ORIENT-32研究）等，显著改善了晚期肝细胞癌患者的总生存期OS和无进展生存期PFS，成为晚期肝细胞癌一线治疗的标准方案。然而，仍有部分患者对这些联合治疗方案无应答或出现耐药，且治疗相关不良反应TRAEs影响了患者的生活质量和治疗依从性。因此，迫切需要探索更有效的治疗策略，以进一步提高晚期肝细胞癌患者的生存率和生活质量。
作用机制
QL1706由齐鲁制药利用MabPairTM生物技术平台开发，是抗PD-1的IgG4抗体艾帕洛利单抗和抗CTLA-4的IgG1抗体托沃瑞利单抗以固定比例组成的双功能组合抗体。通过精准基因工程改造和细胞系筛选，实现抗体均一性与稳定性，同时对CTLA-4抗体改构，降低毒性、提升安全性。在肿瘤微环境中，QL1706可同时阻断PD-1和CTLA-4通路，增强T细胞活性、抑制调节性T细胞（Treg），具有比单药更强的抗肿瘤活性。
QL1706的作用机制：QL1706是一种通过创新性的组合抗体技术在单一细胞中同时表达两种抗体分子而生成的组合抗体，由靶向PD-1的IgG4抗体艾帕洛利单抗和靶向CTLA-4的IgG1抗体托沃瑞利单抗以固定比例组成。PD-1（程序性死亡受体1）是一种重要的免疫检查点分子，主要表达于活化的T细胞、B细胞和髓系细胞表面。肿瘤细胞通过高表达PD-L1（程序性死亡配体1）与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞的活性，使其无法有效识别和杀伤肿瘤细胞，从而实现免疫逃逸。艾帕洛利单抗能够特异性地阻断PD-1与PD-L1的结合，解除肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制，恢复T细胞的抗肿瘤活性。CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）也是一种关键的免疫检查点分子，主要表达于活化的T细胞表面。CTLA-4与抗原提呈细胞（APC）表面的B7分子结合，竞争性抑制T细胞表面CD28分子与B7分子的结合，从而抑制T细胞的活化和增殖，减少T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。托沃瑞利单抗可以阻断CTLA-4与B7分子的相互作用，增强T细胞的活化和抗肿瘤免疫反应。
QL1706通过同时阻断PD-1和CTLA-4两条免疫检查点通路，在多个层面协同增强机体的抗肿瘤免疫反应。一方面，解除肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制，使T细胞能够更好地识别和杀伤肿瘤细胞；另一方面，促进T细胞的活化、增殖和浸润到肿瘤组织中，增强机体的抗肿瘤免疫能力。此外，QL1706还通过对CTLA-4抗体的改构，降低了其在体内的清除半衰期，在一个给药周期内，CTLA-4抗体暴露时间较短，从而在保证疗效的同时降低了CTLA-4抗体产生的毒性。
贝伐珠单抗的作用机制：贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，其作用靶点为血管内皮生长因子（VEGF）。VEGF是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，在肿瘤血管生成过程中发挥着关键作用。肿瘤细胞分泌大量的VEGF，与其受体VEGFR结合，激活下游信号通路，促进血管内皮细胞的增殖、迁移和存活，诱导新生血管生成，为肿瘤细胞提供充足的营养和氧气，支持肿瘤的生长、侵袭和转移。
贝伐珠单抗能够与VEGF特异性结合，阻断VEGF与其受体VEGFR的相互作用，从而抑制血管内皮细胞的增殖和迁移，减少新生血管生成，切断肿瘤的营养供应，达到抑制肿瘤生长和转移的目的。此外，贝伐珠单抗还可以通过改变肿瘤血管的结构和功能，使其趋于正常化，改善肿瘤组织的缺氧状态，增强免疫细胞向肿瘤组织的浸润和活性，与免疫治疗产生协同作用。
化疗药物的作用机制：本研究中化疗方案采用奥沙利铂联合卡培他滨（XELOX方案）。奥沙利铂是第三代铂类化疗药物，其作用机制主要是通过铂原子与DNA链上的鸟嘌呤、腺嘌呤等碱基结合，形成链内和链间交联，破坏 DNA 的结构和功能，抑制DNA的复制和转录，从而导致肿瘤细胞死亡。同时，奥沙利铂还可以诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，释放肿瘤相关抗原，激活机体的免疫系统，增强免疫治疗的效果。
卡培他滨是一种口服的氟尿嘧啶类化疗药物，在体内经一系列酶的作用转化为5-氟尿嘧啶（5-FU）发挥抗肿瘤作用。5-FU通过抑制胸苷酸合成酶，干扰DNA的合成；同时还可以掺入RNA中，影响RNA的功能，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖。此外，化疗药物还可以通过免疫调节作用，重塑肿瘤微环境，增强免疫治疗的敏感性。
QL1706联合贝伐珠单抗和/或化疗的协同作用机制：QL1706联合贝伐珠单抗和/或化疗具有多重协同作用机制。首先，QL1706通过阻断PD-1和CTLA-4通路，激活T细胞的抗肿瘤活性；贝伐珠单抗抑制血管生成，改善肿瘤微环境，使免疫细胞更容易浸润到肿瘤组织中，二者联合产生协同增效作用。其次，化疗药物奥沙利铂和卡培他滨可以直接杀伤肿瘤细胞，同时诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，释放肿瘤相关抗原，增强机体的免疫反应；并且化疗药物还可以通过免疫调节作用，改变肿瘤微环境，与QL1706和贝伐珠单抗产生协同效应。例如，奥沙利铂可以增加肿瘤细胞表面MHC-I类分子的表达，提高肿瘤细胞对T细胞杀伤的敏感性；卡培他滨可以调节肿瘤微环境中的免疫细胞亚群，增强免疫治疗的效果。
综上所述，QL1706联合贝伐珠单抗和化疗通过免疫治疗、靶向治疗和化疗的多重机制协同作用，整体提升了抗肿瘤效果，为晚期肝细胞癌患者提供了更优的治疗选择。
临床试验数据
截至2024年8月24日，研究共入组120名患者，四个治疗组的基线特征总体平衡。患者的年龄、性别、体能状态评分（ECOG PS）、Child-Pugh肝功能分级、肿瘤分期、乙肝和丙肝感染情况等基线资料在各组间无显著差异，具有良好的可比性，具体数据如下：
客观缓解率（ORR）：中位随访时间为7.9个月。根据RECIST v1.1标准评估，组1（QL1706+贝伐珠单抗+化疗）的ORR为35.5%，组2（QL1706+贝伐珠单抗）的ORR为36.7%，组3（QL1706+化疗）的ORR为36.7%，而对照组（信迪利单抗+贝伐珠单抗）的ORR为20.7%。QL1706联合治疗的三个组ORR均显著高于对照组。
疾病控制率（DCR）：在疾病控制率方面，组1（QL1706+贝伐珠单抗+化疗）的DCR为87.1%，组2（QL1706+贝伐珠单抗）的DCR为80.0%，组3（QL1706+化疗）的DCR为86.7%，对照组（信迪利单抗 + 贝伐珠单抗）的DCR为72.4%。QL1706联合治疗的三个组DCR均优于对照组，表明QL1706联合贝伐珠单抗和/或化疗能够更有效地控制肿瘤进展。
无进展生存期（PFS）：组1（QL1706+贝伐珠单抗+化疗）的中位PFS尚未达到，组2（QL1706+贝伐珠单抗）的中位PFS为8.1个月，组3（QL1706+化疗）的中位PFS为7.0个月，对照组（信迪利单抗+贝伐珠单抗）的中位PFS为5.9个月。上述四组6个月PFS率分别为79.0%、64.3%、57.7%和49.5%。QL1706联合治疗组在PFS方面显示出明显优势，尤其是QL1706+贝伐珠单抗+化疗组，其PFS显著长于对照组，提示该联合方案能更有效地延缓肿瘤进展。
缓解持续时间（DoR）：在所有组中，中位DoR均未达到。但从数据趋势来看，QL1706联合治疗组的DoR有延长趋势，表明QL1706联合用药方案获得的缓解可能更持久。
不良事件发生率：四个组中多数患者均出现不良事件（AE）。在QL1706+贝伐珠单抗+化疗组中，≥3级治疗相关AE的发生率为46.7%，其中恶心（60.0%）是最常见的治疗相关AE，高血压（10%）是最常见的≥3级治疗相关AE。对照组AE的发生率为44.8%，有1例患者因治疗相关肝衰竭而死亡，最常见的治疗相关AE是AST升高（34.5%）。总体上，四组中发生的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）的比例分别为46.7%、53.3%、56.7%和44.8%，还观察到白细胞减少、血小板减少和贫血等骨髓抑制现象，但均在可控制范围内，且未出现新的安全性问题，安全性方面研究结果符合DUBHE-H-106研究安全性报告。
显著优势
更高的客观缓解率：QL1706联合治疗组的ORR显著高于对照组，表明更多患者能够从治疗中获得肿瘤缩小的实质性疗效，为患者带来更直接的生存获益可能。这得益于QL1706同时阻断PD-1和CTLA-4通路，激活更强的抗肿瘤免疫反应，以及与贝伐珠单抗和化疗的协同作用，从多个角度攻击肿瘤细胞。
更优的疾病控制率：QL1706联合用药组在DCR上的优势，显示出该方案能够更有效地抑制肿瘤生长，延缓疾病进展，使更多患者处于疾病稳定状态，为后续治疗争取时间，提高患者的生存质量。
更长的无进展生存期：QL1706+贝伐珠单抗+化疗组的中位PFS尚未达到，且各QL1706联合治疗组的6个月PFS率均高于对照组，说明该联合方案能够更持久地控制肿瘤，降低疾病进展风险，延长患者的无瘤生存时间，为患者带来更好的生存预期。
可控的不良反应：尽管QL1706联合治疗组与对照组在≥3级TRAE发生率上无显著差异，且各治疗组均出现一些常见不良反应，但均未出现新的安全性问题，且多数不良反应通过调整治疗方案或对症处理后可得到有效控制，未对患者造成严重不良影响，表明QL1706联合用药方案具有良好的安全性和耐受性。
降低CTLA-4抗体毒性：QL1706通过对CTLA-4抗体的改构，降低了其在体内的清除半衰期，在保证疗效的同时，减少了CTLA-4抗体相关毒性的发生，相较于传统CTLA-4抗体联合治疗方案，安全性得到进一步提升。
为更多患者提供治疗选择：对于晚期HCC患者，尤其是对现有标准治疗方案反应不佳或不耐受的患者，QL1706联合用药方案提供了新的治疗选择，有望改善这部分患者的预后。
探索联合治疗新模式：本研究为免疫治疗、靶向治疗和化疗的联合应用提供了新的思路和模式，为进一步优化晚期HCC的治疗策略奠定了基础，未来可在此基础上开展更多相关研究，探索更适合不同患者群体的个体化治疗方案。
研究结果表明，在晚期肝细胞癌一线治疗中，QL1706联合贝伐珠单抗单药和/或化疗方案展现出显著的疗效优势，ORR、DCR和PFS均优于对照组，且安全性可控，未出现新的安全性问题。这为晚期HCC患者提供了一种新的、更有效的治疗选择，有望改变晚期HCC的治疗格局。
然而，本研究仍存在一定局限性，如随访时间相对较短，部分远期疗效指标如总生存期（OS）尚未成熟，需进一步随访观察；研究样本量相对有限，可能无法完全代表所有晚期 HCC 患者群体等。未来，需开展更大规模、更长随访时间的III期临床试验，进一步验证 QL1706联合用药方案的疗效和安全性，并深入探索其在不同患者亚组中的应用价值，以及与其他治疗方法联合的可能性，为晚期肝细胞癌的治疗带来更多突破，使更多患者受益。
