慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是一类以进行性淋巴细胞增多、淋巴结肿大和脾脏肿大为特征的成熟B淋巴细胞血液肿瘤，约占新诊断的非霍奇金淋巴瘤的7%。在过去，初治CLL/SLL患者的治疗选择相对有限。传统的免疫化疗方案，如氟达拉滨、环磷酰胺联合利妥昔单抗（FCR方案），虽然在一定程度上能够控制病情，但存在诸多局限性。对于年龄较大、身体状况较差的患者，免疫化疗的耐受性较差，不良反应严重影响患者的生活质量，例如会导致严重的骨髓抑制，使患者更容易受到感染，且长期使用还可能引发第二肿瘤。而且，随着时间推移，肿瘤细胞容易对化疗药物产生耐药性，导致疾病复发和进展。
ICP-248与奥布替尼的作用机制
“
ICP-248的独特作用机制：ICP-248（Mesutoclax）是一款新型口服高选择性BCL-2抑制剂。BCL-2是细胞凋亡通路的重要调控蛋白，在正常细胞中，BCL-2家族蛋白通过形成复杂的相互作用网络，精细调控细胞凋亡过程，维持细胞内环境的稳定。当细胞受到诸如DNA损伤、生长因子缺乏等凋亡信号刺激时，促凋亡蛋白被激活，它们可以与BCL-2等抗凋亡蛋白结合，从而解除BCL-2对下游凋亡执行蛋白的抑制，启动细胞凋亡程序。但在多种恶性血液肿瘤中，BCL-2的表达异常升高。以CLL/SLL为例，肿瘤细胞中高表达的BCL-2蛋白会持续抑制细胞凋亡，使得肿瘤细胞得以逃避机体的免疫监视和清除，不断增殖和存活。ICP-248能够精准地与BCL-2蛋白的BH3结构域结合口袋相结合，这种高度选择性的结合方式，阻断了BCL-2与促凋亡蛋白的相互作用，从而打破了肿瘤细胞内异常的凋亡平衡，重新激活肿瘤细胞的程序性死亡机制，促使肿瘤细胞凋亡，进而抑制肿瘤的生长和扩散。
奥布替尼的作用原理：奥布替尼是诺诚健华研发的I类新药，是具有高度选择性的新型BTK抑制剂。BTK在B细胞受体（BCR）信号通路中扮演着核心角色。当抗原与B细胞表面的BCR结合后，会引发一系列级联反应，BTK被激活并磷酸化下游底物，最终传递增殖、生存和抗凋亡信号，促进B细胞的活化、增殖和分化。在CLL/SLL肿瘤细胞中，BCR信号通路处于持续激活状态，为肿瘤细胞的存活和增殖提供关键支持。奥布替尼能够特异性地与BTK活性位点的半胱氨酸残基共价结合，不可逆地抑制BTK的活性，从而阻断BCR信号通路的传导。这使得肿瘤细胞失去了关键的生存和增殖信号，无法持续生长，同时也削弱了肿瘤细胞与微环境中其他细胞和因子的相互作用，进一步抑制了肿瘤细胞的存活和迁移能力。
二者联合的协同增效机制：ICP-248和奥布替尼联合使用时，能够从不同角度对CLL/SLL肿瘤细胞发起攻击，产生显著的协同增效作用。一方面，奥布替尼通过抑制BTK阻断BCR信号通路，减少肿瘤细胞从微环境中获取的生存信号，使肿瘤细胞处于相对“脆弱”的状态。这不仅直接抑制了肿瘤细胞的增殖和存活，还使得肿瘤细胞对其他凋亡诱导因素更加敏感。另一方面，ICP-248通过恢复肿瘤细胞的凋亡机制，直接促使肿瘤细胞凋亡。由于奥布替尼已经削弱了肿瘤细胞的生存信号，此时ICP-248更容易发挥作用，二者协同作用，能够更全面、更有效地清除肿瘤细胞。此外，联合治疗还可能通过调节肿瘤微环境，改变肿瘤细胞所处的免疫抑制微环境，增强机体免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，进一步提高治疗效果。
ICP-248联合奥布替尼的临床试验数据
“
有效性数据呈现：截至2025年2月，该研究共入组42例初治CLL/SLL患者，分为100毫克和125毫克mesutoclax剂量组各21位患者。在疗效方面，联合疗法展现出了令人瞩目的成果。全人群超高缓解率，ORR达97.6%，其中100mg组ORR为95.2%，125mg组ORR为100%。125mg 组靶病灶完全缓解率（CRR）突破57.1%，显示出该剂量组在肿瘤病灶清除方面的强大效力。
在缓解速度上，该联合疗法快速起效，中位至缓解时间仅1.9个月，这意味着患者能够在较短时间内从治疗中获益，病情得到有效控制。在早期MRD深度清除方面，联合治疗仅24周时外周血 uMRD率100mg组为19%、125mg组为48%。获得uMRD的中位时间为7个月（100mg组）和5.8个月（125mg组），获得uMRD时间短于目前所有的固定周期方案。其中联合治疗24周时，125mg组中位MRD水平为0.02%，预期下一MRD检查点将检测到绝大多数病例转化为uMRD状态，表明该联合疗法在清除微小残留病灶方面具有显著优势，为实现疾病的长期缓解和治愈提供了可能。
安全性数据评估：安全性方面，中性粒细胞减少和血小板减少是奥布替尼+ICP-248最常见的≥3级治疗相关不良事件（TEAE）。但两组患者严重不良事件（AE）发生率分别为14.3%和19.0%，均在可控范围内。所有患者仍在接受治疗中，无疾病进展或死亡，且无导致停药的不良事件发生。在研究过程中，通过阶梯式剂量爬坡，成功将所有初始肿瘤溶解综合征（TLS）高风险患者转为中低危状态，全程无临床/实验室TLS事件报道，优于现有联合疗法。这表明ICP-248联合奥布替尼的治疗方案安全性良好，患者能够较好地耐受，在为患者带来显著疗效的同时，不会给患者带来难以承受的不良反应负担。
ICP-248联合奥布替尼的显著优势
“
深度缓解与高uMRD率：与传统治疗方案以及部分现有的靶向治疗方案相比，ICP-248联合奥布替尼治疗初治CLL/SLL能够实现更深层次的缓解。从临床试验数据来看，其高达97.6%的总缓解率以及在125mg剂量组中突破57.1%的靶病灶CRR，远超传统免疫化疗方案的缓解水平。高缓解率意味着更多的肿瘤细胞被清除，肿瘤负荷显著降低，患者的病情得到更有效的控制。
同时，该联合疗法在早期MRD深度清除方面表现出色，联合治疗仅24周时外周血uMRD率125mg组就达到了48%，且获得uMRD的时间较短。不可检测的微小残留病灶（uMRD）状态与患者的长期无进展生存和总生存密切相关，更高的uMRD率预示着患者复发风险更低，有更大的机会实现疾病的长期缓解甚至治愈，这是传统治疗方案和部分单一靶向治疗方案难以企及的。
快速起效：中位至缓解时间仅1.9个月这一数据，充分体现了ICP-248联合奥布替尼治疗方案快速起效的优势。对于初治CLL/SLL患者而言，疾病的快速控制具有重要意义。在传统治疗中，患者往往需要经过较长时间的治疗周期才能看到明显的疗效，在此期间患者不仅承受着疾病带来的痛苦，还可能因病情未得到及时控制而出现疾病进展。
而该联合疗法能够在短时间内发挥作用，迅速减轻肿瘤负荷，缓解患者的症状，如淋巴结肿大、脾脏肿大等相关症状，提高患者的生活质量。快速起效还能增强患者对治疗的信心，提高患者的治疗依从性，使患者更积极地配合后续治疗，为实现更好的治疗效果奠定基础。
良好的安全性和耐受性：在安全性方面，ICP-248联合奥布替尼展现出良好的特性。虽然常见的≥3级TEAE有中性粒细胞减少和血小板减少，但整体严重AE发生率在可控范围内，且无导致停药的不良事件发生。在处理肿瘤溶解综合征这一血液肿瘤治疗中常见的严重并发症方面，通过阶梯式剂量爬坡，成功将所有初始TLS高风险患者转为中低危状态，全程无临床/实验室TLS事件报道，这一安全性表现优于现有联合疗法。
对于患者，尤其是年龄较大、身体状况较差的初治CLL/SLL患者来说，良好的安全性和耐受性意味着他们能够更好地承受治疗过程，减少因无法耐受不良反应而中断治疗的风险。与传统免疫化疗相比，该联合疗法极大地减轻了患者的身体负担，提高了患者在治疗期间的生活质量，使得更多患者能够从治疗中获益。
潜在的延缓耐药性：肿瘤细胞对治疗药物产生耐药性是CLL/SLL治疗过程中的一大难题，严重影响患者的治疗效果和预后。ICP-248联合奥布替尼通过不同的作用机制协同作用于肿瘤细胞，从多个环节抑制肿瘤细胞的生长和存活。这种多靶点、多途径的作用方式，使得肿瘤细胞难以通过单一的耐药机制来逃避药物的攻击。
从理论上讲，联合治疗能够降低肿瘤细胞对单一药物产生耐药的概率，延缓耐药的发生。在目前的临床试验中，所有患者仍在接受治疗中，尚未观察到因耐药导致的疾病进展或死亡，这为该联合疗法能够延缓耐药性提供了一定的临床证据。若在后续的长期随访和更大规模的研究中能够进一步证实这一优势，将为CLL/SLL患者的长期治疗带来极大的益处，显著延长患者的生存期。
基于ICP-248联合奥布替尼在临床试验中展现出的显著疗效和良好安全性，该治疗方案具有广阔的临床应用前景。对于初治CLL/SLL患者，尤其是那些无法耐受传统免疫化疗或对现有靶向治疗效果不佳的患者，这一联合疗法有望成为一线治疗的首选方案。它能够为患者带来更高的缓解率、更深层次的缓解以及更低的复发风险，显著改善患者的生存质量和长期预后。
从临床试验结果来看，ICP-248联合奥布替尼治疗初治CLL/SLL不仅在疾病控制方面效果显著，在改善患者生活质量方面也具有积极意义。快速起效能够使患者在较短时间内缓解疾病症状，减少因疾病带来的身体不适。良好的安全性和耐受性意味着患者在治疗过程中不会承受过多的不良反应痛苦，能够保持相对正常的生活状态。随着该治疗方案在临床的广泛应用，更多患者将从中受益，生活质量得到显著提升。患者能够更好地回归家庭和社会，参与正常的工作和生活活动，这对于患者的心理健康和整体幸福感的提升具有不可忽视的作用。而且，患者生活质量的提高也可能反过来影响疾病的治疗效果，形成良性循环，进一步促进患者的康复。
