KRAS基因在人类肿瘤发生发展过程中扮演着极为关键的角色，是实体瘤中最为常见的癌基因之一。据统计，大约30%的肿瘤都存在KRAS突变 ，在不同类型的肿瘤中，KRAS突变的发生率差异显著。在胰腺癌中，KRAS突变率高达90%，其中KRAS G12D是胰腺癌中最常见的KRAS基因突变类型，占比可达36%。在结直肠癌中，KRAS突变率处于30%-40%区间，KRAS G12D突变约占12%。非小细胞肺癌中 KRAS突变率为15%-20%，KRAS G12D突变占比约4%。
KRAS基因所编码的KRAS蛋白在细胞信号传导通路中处于核心枢纽位置，正常情况下，KRAS蛋白在GDP（二磷酸鸟苷）结合的失活状态与GTP（三磷酸鸟苷）结合的激活状态之间循环切换，精准调控细胞的生长、增殖、分化以及存活等重要生理过程。当KRAS基因发生突变，尤其是G12D突变时，会致使KRAS蛋白的结构发生改变，使其与GTP的亲和力显著增强，且内在GTP酶活性大幅降低。这就导致KRAS蛋白持续性地处于激活状态，如同一个失控的开关，不断向细胞内传递异常的增殖信号，进而驱动肿瘤细胞的恶性转化，赋予肿瘤细胞不受控制地生长、侵袭以及远处转移的能力。
尽管针对KRAS突变的研究已持续多年，但由于KRAS蛋白特殊的结构以及其在细胞信号网络中的关键地位，使得开发针对KRAS突变的有效靶向治疗药物面临巨大挑战。尤其是KRAS G12D靶点，因其独特的结构特征和复杂的信号传导机制，开发难度远超已取得一定突破的KRAS G12C靶点，致使KRAS G12D长期被业界视为“不可成药”靶点。在全球范围内，截至目前，尚无任何一款针对KRAS G12D突变的靶向抑制剂获批上市，这使得携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者长期以来缺乏有效的靶向治疗手段，临床需求远未得到满足。
QLC1101是齐鲁制药潜心研发的一款高选择性、可口服的小分子靶向药物，专为攻克KRAS G12D突变难题而设计，其作用机制涵盖多个关键层面 。
阻断核苷酸交换与复合物形成
QLC1101能够凭借其精心设计的化学结构，与KRAS G12D靶点实现特异性、高亲和力的结合。这种结合发挥了双重阻断作用：一方面，有效阻止编码鸟苷酸释放蛋白（SOS）催化的核苷酸交换过程。正常生理状态下，SOS蛋白能够促进KRAS蛋白从与GDP结合的失活状态转变为与GTP结合的激活状态，而QLC1101的介入，使得这一关键转换过程被阻断，KRAS G12D无法顺利从无活性的GDP结合状态切换至有活性的GTP结合状态。另一方面，QLC1101还能阻止KRAS G12D/GTP/RAF1复合物的形成。KRAS G12D一旦与GTP结合激活后，会进一步与下游的RAF1蛋白相互作用形成复合物，进而激活RAF/MEK/ERK信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。QLC1101对该复合物形成的阻断，从源头上切断了突变体KRAS依赖性信号转导通路，有力地抑制了肿瘤细胞增殖信号的传递。
抑制下游信号分子磷酸化
通过与KRAS G12D的特异性结合，QLC1101显著降低了突变KRAS蛋白的活性。而KRAS蛋白活性的降低，直接影响了下游一系列关键信号分子的磷酸化水平。其中，ERK（细胞外信号调节激酶）和AKT（蛋白激酶 B）是细胞内重要的信号传导分子，它们的磷酸化在肿瘤细胞的生长、存活、侵袭以及代谢重编程等过程中发挥着不可或缺的作用。当KRAS G12D处于持续激活状态时，会不断激活下游的ERK和AKT信号通路，促使肿瘤细胞获得强大的生长和侵袭能力。QLC1101作用后，有效抑制了ERK和AKT等信号分子的磷酸化，使得肿瘤细胞无法接收到充足的生长和侵袭信号，从而显著削弱了肿瘤细胞的生长活力和侵袭潜能，从细胞内信号传导层面遏制了肿瘤的发展进程。
调节肿瘤微环境
除了对肿瘤细胞自身信号通路的直接抑制作用外，临床前研究还发现，QLC1101具备调节肿瘤微环境的能力。肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存和发展的复杂生态系统，其中免疫细胞的功能状态对肿瘤的发生、发展和转归有着至关重要的影响。QLC1101能够通过多种机制调节肿瘤微环境中的免疫细胞功能，增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。例如，它可能促进肿瘤微环境中细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的浸润和活化，提高CTL对肿瘤细胞的特异性杀伤作用；同时，抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向促肿瘤生长的M2型极化，减少TAM分泌的免疫抑制因子，从而打破肿瘤微环境中的免疫抑制状态，为免疫系统更好地发挥抗肿瘤作用创造有利条件。这一特性为QLC1101与免疫治疗药物的联合应用提供了坚实的理论基础，有望通过协同作用进一步增强抗肿瘤疗效。
咨询客服
在本研究中，QLC1101将与其他药物进行联合使用，联合用药的选择是基于大量的临床前研究以及相关临床经验。联合用药的核心目的在于充分发挥不同作用机制药物之间的协同效应，增强对肿瘤细胞的杀伤效果，同时有效降低肿瘤细胞对单一药物产生耐药性的风险。具体的联合用药方案会根据不同的实体瘤类型以及患者的个体情况进行个性化调整。
非小细胞肺癌队列
在非小细胞肺癌队列中，考虑将QLC1101与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）联合使用。免疫检查点抑制剂能够解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制作用，激活患者自身的免疫系统，使其能够更好地识别和杀伤肿瘤细胞。而QLC1101通过特异性抑制KRAS G12D突变蛋白，阻断肿瘤细胞的增殖信号通路，从肿瘤细胞内部抑制肿瘤生长。两者联合使用，可实现对肿瘤细胞的双重打击，一方面从内部切断肿瘤细胞的生长信号，另一方面激活外部免疫系统对肿瘤细胞进行攻击，有望显著提高非小细胞肺癌患者的治疗效果。
结直肠癌队列
对于结直肠癌队列，可能会联合化疗药物，如氟尿嘧啶类、奥沙利铂等。化疗药物能够直接杀伤快速分裂的肿瘤细胞，对肿瘤细胞具有广泛的杀伤作用。QLC1101则针对肿瘤细胞特定的驱动靶点KRAS G12D发挥抑制作用，阻断其增殖信号通路。二者联合，可形成互补效应，QLC1101针对肿瘤细胞的特定分子靶点进行精准打击，化疗药物则从更广泛的层面杀伤肿瘤细胞，协同作用更全面地遏制肿瘤生长。同时，这种联合用药方式还能减少因单一治疗方式导致的肿瘤细胞逃逸机会，降低肿瘤细胞对化疗药物或QLC1101产生耐药性的风险。
乳腺癌队列
在乳腺癌队列，尤其是激素受体阳性的患者中，可能会考虑QLC1101与内分泌治疗药物（如芳香化酶抑制剂、他莫昔芬等）联合使用。内分泌治疗药物主要通过抑制激素对肿瘤细胞的刺激，阻断激素依赖性肿瘤细胞的生长信号。QLC1101的靶向作用可干扰肿瘤细胞的生存微环境，抑制肿瘤细胞的增殖。两者联合，从不同层面抑制肿瘤进展，既能阻断激素对肿瘤细胞的刺激，又能直接抑制肿瘤细胞的增殖信号通路，延缓疾病恶化，提高治疗的持续效果。
胰腺癌队列
胰腺癌由于其特殊的生物学特性，对单一治疗方式往往反应较差。在胰腺癌队列中，可能会采用QLC1101与吉西他滨等化疗药物以及放疗联合的综合治疗方案。QLC1101的靶向抑制作用可增强肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性，使肿瘤细胞更容易受到化疗药物和放疗的杀伤。化疗药物吉西他滨直接杀伤肿瘤细胞，放疗则可精准针对局部肿瘤病灶进行高剂量照射，破坏肿瘤细胞的DNA结构，从而杀伤肿瘤细胞。三者协同形成多维度的抗肿瘤攻势，力求提高胰腺癌的治疗有效率，改善患者的生存质量。
01.
靶向精准，副作用小
QLC1101是高选择性靶向KRAS G12D的小分子抑制剂，能够特异性地作用于携带KRAS G12D突变的癌细胞，对正常细胞的伤害极小。与传统化疗相比，其副作用明显更小，患者耐受性更好。这不仅提高了患者在治疗期间的生活质量，也为患者坚持完成整个治疗周期提供了可能。
02.
联合用药效果更佳
通过与不同作用机制的药物联合使用，QLC1101展现出协同增效的优势。联合化疗时，能够增强抗癌效果，同时减少肿瘤耐药性的产生。化疗药物通过直接杀伤肿瘤细胞，与QLC1101的靶向抑制作用形成互补，从不同角度遏制肿瘤生长。联合免疫治疗，如与PD-1/PD-L1抑制剂联合，能够激活患者自身的免疫系统，使免疫细胞更好地识别和攻击肿瘤细胞，提高患者的长期生存率。此外，联合其他靶向药，可以实现多通路抑制，让癌细胞难以通过其他信号通路逃逸，进一步提升治疗效果。
03.
给药方式便捷
QLC1101为口服胶囊剂型，患者可以在家中自行服用，相比传统化疗的静脉给药方式，大大提高了患者的用药便利性和治疗体验。这不仅减少了患者往返医院的次数，降低了医疗成本，还提高了患者的依从性，有助于保证治疗的连续性和有效性。
随着研究的深入，QLC1101的联合用药方案将不断优化。基于临床前研究和临床试验数据，针对不同实体瘤类型和患者个体情况，能够更精准地调整联合用药的组合与剂量。例如，在乳腺癌队列中，对于激素受体阳性的患者，目前考虑QLC1101与内分泌治疗药物联合使用。未来，通过对肿瘤分子特征的进一步研究，或许可以筛选出更适合这一联合方案的患者亚群，同时优化内分泌治疗药物的选择和使用时机，以达到最佳治疗效果。在其他实体瘤中，也可根据肿瘤细胞的信号通路特征、微环境特点等，探索与QLC1101联合使用的新型药物。比如，针对某些肿瘤中存在的特定异常信号通路，开发与之对应的靶向药物与QLC1101联合，实现对肿瘤细胞多通路的精准抑制，进一步提高联合用药的疗效，减少肿瘤细胞对单一药物产生耐药性的风险。
综上所述，QLC1101联合用药治疗携带KRAS G12D突变晚期实体瘤患者具有广阔的前景，有望在临床治疗、联合用药方案、患者生存质量以及未来研究方向等多个方面取得重大突破，为肿瘤治疗领域带来新的生机与活力。
