JYP0322
ROS1阳性局部晚期/转移非小细胞肺癌患者
肺癌是全球范围内发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤，严重威胁人类健康。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌病例的85%，其主要组织学亚型包括腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌等。NSCLC在疾病早期通常缺乏明显症状，多数患者确诊时已处于局部晚期或转移性阶段，失去了手术根治的机会，预后较差。
ROS1基因重排是NSCLC中重要的驱动基因之一，在NSCLC患者中的发生率约为1%-2%。尽管其比例相对较低，但由于肺癌总体发病率高，ROS1阳性NSCLC患者的绝对数量不容小觑。ROS1阳性NSCLC患者具有独特的临床病理特征，相较于其他NSCLC患者，其发病年龄相对较轻，且更多见于不吸烟或轻度吸烟的人群 。然而，这类患者面临着诸多治疗挑战。
目前，针对ROS1阳性NSCLC，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为重要的治疗手段。第一代ROS1-TKI如克唑替尼，在临床应用中显著改善了患者的无进展生存期PFS和总生存期OS，为ROS1阳性患者带来了生存获益 。然而，第一代ROS1-TKI存在明显的局限性。其一，血脑屏障通透性低，对于初诊时高达34.3%存在脑转移的ROS1阳性NSCLC患者，第一代TKI难以有效控制颅内病灶。同时，在治疗过程中，约33%-53%的患者会发生ROS1耐药二次突变，导致疾病进展。以常见的ROS1-G2032R耐药突变为例，第一代TKI对其抑制活性差，使得患者在疾病进展后缺乏有效的后续治疗方案。第二代ROS1-TKI虽在一定程度上改善了部分问题，但仍无法完全克服脑转移和耐药突变的挑战，且可能存在新的不良反应，如间质性肺病等。因此，开发能够同时克服脑转移、ROS1耐药突变且安全性良好的新一代 ROS1 抑制剂迫在眉睫。
JYP0322作为新一代特异性ROS1靶向创新药，属于1类化药，其研发旨在解决当前ROS1-TKI治疗的困境。该药物在设计上具有独特优势，能够突破血脑屏障，对ROS1激酶具有高度选择性，避免因Trk/ALK脱靶抑制而引发中枢神经系统症状或间质性肺病等不良事件。同时，JYP0322对ROS1 TKI耐药突变型ROS1-G2032R也表现出高度抑制作用。在前期的I期临床试验中，JYP0322已展现出令人鼓舞的初步结果，为ROS1阳性NSCLC患者治疗带来了新的希望 。
ROS1激酶与肿瘤发生发展
ROS1基因编码的ROS1激酶属于受体酪氨酸激酶家族，在正常细胞的生长、分化和存活等生理过程中发挥着重要的调控作用。在ROS1阳性NSCLC患者中，ROS1基因与其他基因发生重排，形成融合基因，如CD74-ROS1、EZR-ROS1等。这些融合基因表达产生的异常融合蛋白，使得ROS1激酶持续激活，进而激活下游多条信号通路，包括RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等信号通路。这些异常激活的信号通路会促进肿瘤细胞的增殖、存活、迁移和侵袭，同时抑制肿瘤细胞的凋亡，最终导致肿瘤的发生、发展和转移。例如，在RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中，持续激活的ROS1激酶使RAS蛋白活化，进而依次激活RAF、MEK和ERK等激酶，促进细胞周期进程，增强细胞增殖能力。而在PI3K-AKT-mTOR信号通路中，激活的ROS1激酶促使PI3K磷酸化，产生第二信使磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3），PIP3招募AKT至细胞膜并使其磷酸化激活，激活的AKT进一步激活mTOR，调节蛋白质合成、细胞生长和代谢等过程，促进肿瘤细胞的存活和增殖。
JYP0322的作用靶点及结合方式
JYP0322的主要作用靶点为ROS1激酶。其分子结构经过精心设计，具有高度的特异性。JYP0322能够精准地与ROS1激酶的 ATP 结合位点紧密结合。该结合方式具有高亲和力，通过与ATP竞争结合ROS1激酶的活性位点，阻断ATP与ROS1激酶的结合，从而抑制ROS1激酶的磷酸化过程。与其他非特异性激酶抑制剂不同，JYP0322对ROS1激酶的ATP结合位点具有独特的识别模式，其分子结构中的特定基团能够与ROS1激酶ATP结合位点的氨基酸残基形成特异性的相互作用，如氢键、范德华力等 。这种高度特异性的结合使得JYP0322能够高效地抑制ROS1激酶活性，而对其他激酶的影响极小，大大降低了脱靶效应，提高了药物的安全性和有效性 。
对下游信号通路的阻断及抗肿瘤效应
当JYP0322与ROS1激酶结合并抑制其活性后，能够有效阻断由ROS1激酶激活的下游多条关键信号通路，如RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR信号通路。在RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中，由于ROS1激酶活性被抑制，RAS蛋白无法被活化，从而阻断了该信号通路的级联反应。这使得细胞周期进程受到抑制，细胞增殖相关基因的表达减少，肿瘤细胞的增殖能力显著下降。同时，该信号通路的阻断还可以诱导肿瘤细胞凋亡，通过上调促凋亡蛋白如Bax等的表达，下调抗凋亡蛋白如Bcl-2等的表达，促使肿瘤细胞走向凋亡。在PI3K-AKT-mTOR信号通路中，JYP0322抑制ROS1激酶活性后，PI3K无法被磷酸化激活，PIP3生成减少，AKT无法正常活化 。这导致mTOR活性受到抑制，进而影响蛋白质合成、细胞生长和代谢等过程，抑制肿瘤细胞的存活和增殖。此外，PI3K-AKT-mTOR信号通路的阻断还可以影响肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，通过调节细胞骨架相关蛋白的表达和活性，减少肿瘤细胞的迁移和侵袭行为 。综合这些作用，JYP0322通过阻断ROS1激酶下游信号通路，发挥显著的抗肿瘤效应，抑制肿瘤细胞的生长、增殖、存活、迁移和侵袭，促进肿瘤细胞凋亡，为ROS1阳性NSCLC患者的治疗提供了有力的手段。
截至2025年9月4日，该III期研究尚未公开任何有效性或安全性数据，目前仅见“进行中 - 招募中”的试验登记信息，无法提供对比JYP0322与含铂化疗的PFS、OS、ORR、安全性等关键数据。
可供参考的早期数据：已披露的为I期单臂研究：在既往接受过ROS1-TKI的经治患者中，ORR约54.5%–57.4%；对G2032R突变患者ORR约71.4%–85.7%；基线可测量脑转移患者颅内ORR约33.3%。
安全性：常见TRAE为体重增加、血脂及肝酶升高，3–5级TRAE约12.3%–16%，因AE停药约4.9%，剂量降低约2.5%，神经毒性低。
在ROS1阳性NSCLC中，JYP0322的显著优势集中于：强效抗G2032R耐药、良好的脑渗透与颅内活性、高选择性带来的可控安全性，以及口服便利性。
强效抗耐药（G2032R）：I期显示G2032R人群ORR约71.4%–85.7%，对常见耐药突变具高活性，后线治疗潜力大；
良好脑渗透与颅内活性：基线可测量脑转移颅内ORR约33.3%，DCR约83.3%；PK显示显著脑渗透，有望改善 CNS 控制，满足未被满足需求；
高选择性与安全性：≥3级TRAE约16%，以血脂/肝酶升高为主；神经/心脏毒性低；因AE停药约4.9%；
口服便利性：口服TKI，给药便捷，相较静脉化疗，提升患者体验与依从性。
