研究标题：XNW5004 联合恩扎卢胺在既往新型内分泌治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的 Ib/II 期临床研究 

方案编号：XNW5004-Ib/II-01 

申办单位：苏州信诺维医药科技股份有限公司 

研究人群：既往一种新型内分泌治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者

受试者必须符合以下所有标准才能进入本研究： 

1. 在任何研究活动/程序开始之前签署知情同意； 

2. 男性，年龄≥18岁； 

3. 预期生存期≥3个月； 

4. ECOG评分0-1分； 

5. 经组织学或细胞学检查证实的单一病理类型的前列腺腺癌，神经内分泌癌或小细胞癌除外； 

6. 经影像学检查（CT/MRI/放射性骨扫描）证实有转移性病灶； 

7. 持续的黄体生成素释放激素激动剂（LHRHa）或拮抗剂治疗（药物去势）或既往接受过双侧睾丸切除术（手术去势）；未接受双侧睾丸切除术的受试者必须计划在整个研究期间维持有效的LHRHa治疗； 

8. 筛选时睾酮处于去势水平（≤50ng/dL或1.7nmol/L）； 

9. 筛选时，疾病发生进展，即受试者在接受去势治疗的同时，发生了下列3项中的1项或1项以上：①PSA进展，定义为PSA＞1ng/ml且至少有2次间隔≥1周的PSA水平升高；②根据RECIST 1.1定义的疾病进展；③根据PCWG3标准定义的骨疾病进展，即在骨扫描发现有≥2个以上新发病灶；

10. 既往抗肿瘤治疗满足以下条件： 

a) Ib期：既往醋酸阿比特龙治疗失败（指醋酸阿比特龙治疗过程中发生疾病进展；疾病进展定义同入组标准第9条），且未使用除醋酸阿比特龙外的二代雄激素受体抑制剂（恩扎卢胺或阿帕他胺等）； 

b) IIa期：既往仅接受过一种已获批上市的新型内分泌治疗失败（指新型内分泌治疗过程中发生疾病进展；疾病进展定义同入组标准第9条），如醋酸阿比特龙、阿帕他胺、达罗他胺或瑞维鲁胺等，且未接受过恩扎卢胺治疗； 

c) IIb期：既往醋酸阿比特龙治疗失败（指醋酸阿比特龙治疗过程中发生疾病进展；疾病进展定义同入组标准第9条），且未使用除醋酸阿比特龙外的二代雄激素受体抑制剂（恩扎卢胺或阿帕他胺等）； 

11. 受试者实验室检查数值符合以下要求： 

1) 肝功能的评估： 

• 丙氨酸氨基转移酶（ALT） ≤ 2.5×ULN（对肝转移受试者，≤ 5×ULN ）； 

• 天冬氨酸氨基转移酶（AST） ≤ 2.5×ULN （对肝转移受试者， ≤ 5×ULN ）； 

• 总胆红素 ≤ 1.5×ULN（Gilbert’s 综合征 ≤ 3.0×ULN）； 

2) 肾功能的评估： 

• 肌酐清除率 ≥ 60 mL/min（根据 Cockcroft and Gault 公式），或肌酐≤1.5×ULN。 

3) 血液学实验室的评估： 

• 中性粒细胞绝对值（ANC） ≥ 1.5×109 /L（筛选期血常规检查前 1 周内未使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF），两周内未使用长效升白针）； 

• 血小板≥ 100×109 /L（筛选期血常规检查前 1 周内未输注血小板，未使用血小板生成素（TPO））； 

• 血红蛋白 ≥ 10 g/dL（100 g/L）（筛选期血常规检查前 1 周内未输注红细胞，未使用促红细胞生成素（EPO））。 

4) 凝血实验评估： 血浆凝血酶原时间（PT） < 1.5×ULN，或国际标准化比率（INR）< 1.5×ULN，若受试者目前正在进行抗凝治疗，则INR≤ 3×ULN）；

12. 必须同意从研究开始至试验药物末次给药后至少3个月内采取足够的避孕措施，且禁止捐精； 

13. 经研究者判断，能遵守临床试验方案的所有流程。

排除标准：

受试者满足下列任何一项标准将不能被纳入本研究； 

1. 既往抗肿瘤治疗满足以下条件： 

a) Ib 期：接受过除醋酸阿比特龙外针对前列腺癌的新型雄激素受体拮抗剂（如恩扎卢胺、阿帕他胺、普克鲁胺和瑞维鲁胺等）治疗； 

b) IIa 期：接受过恩扎卢胺或两种及以上针对前列腺癌的新型内分泌治疗； 

c) IIb 期：接受过除醋酸阿比特龙外针对前列腺癌的新型雄激素受体拮抗剂（如恩扎卢胺、阿帕他胺、普克鲁胺和瑞维鲁胺等）治疗； 

2. 既往在 mCRPC 阶段接受过细胞毒药物化疗（包括但不限于带有细胞毒载药的 ADC 类药物）； 

3. 既往服用过 EZH2 抑制剂（包括但不限于 tazemetostat、EZH1/2 抑制剂）； 

4. 在首次给药前 4 周内或 5 个半衰期内（以时间更短的为准）使用过化疗、免疫治疗、根治性放疗、大手术、靶向治疗等抗肿瘤治疗；姑息性放疗为首次给药前 2 周内； 

5. 计划本试验期间接受其他任何抗肿瘤治疗； 

6. 本试验首次给药前 28 天内参加过任何其他临床试验者（末次试验药物给药距本研究药物首次给药在 28 天内）； 

7. 存在中枢神经系统转移；既往患有或伴有中枢神经系统病变，包括但不限于：癫痫、瘫痪、脑卒中、严重脑损伤、老年痴呆、帕金森氏病、小脑疾病、脑器质性综合征、精神病等； 

8. 研究者判断的肿瘤骨转移所导致的严重骨损伤，包括控制不佳的严重骨疼痛，最近 6 个月内发生的或预计近期很可能发生的重要部位病理性骨折和脊髓压迫等； 

9. 在入组前 3 年内有其他恶性肿瘤史，且不符合临床治愈标准。以下情况除外：可进行局部治疗且已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、乳腺导管内原位癌和甲状腺乳头状癌； 

10. 入组前 12 个月内患有脑卒中或其他严重脑血管疾病的受试者； 

11. 心功能受损或临床上严重心脏疾病，包括下列任何一种: 

1) 首次给药前急性心肌梗死或不稳定心绞痛 ≤ 6 个月； 

2) 充血性心力衰竭（纽约心脏协会心功能分级为 III 或 IV 级），左室射血分数＜50%； 

3) 未纠正的严重心律失常、高血压 ≥ 150/100mmHg； 

4) QTc 间期延长（定义为男性>450ms，女性>470ms）（Fredericia’s公式，详见附录 Fredericia’s 公式）； 

5) 既往有其他重大心血管疾病史(如瓣膜置换术、冠脉搭桥术等)； 

12. 患有全身活动性的严重感染：抗真菌治疗（无论静脉给药或是口服给药）治疗结束后需洗脱至少 2 周，其他静脉抗感染治疗结束后需要洗脱至少 1 周，其他口服抗感染治疗需在试验首次给药前达到停药标准并停止治疗; 

13. 入组前 1 年内患有结核感染病史，或超过 1 年以前有活动性结核感染病史且未经过充分抗结核治疗者； 

14. 已知对试验药物或其活性成分、辅料过敏的受试者； 

15. 受试者首次给药前 14 天内，服用已知 CYP3A 的中度或强诱导剂、抑制剂（详见附录）； 

16. 活动性自身免疫性疾病和炎性疾病，例如：系统性红斑狼疮、需全身治疗的银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病和桥本氏甲状腺炎等，除外 I 型糖尿病、仅替代治疗可以控制的甲状腺功能减退、药物控制稳定的甲状腺功能亢进、无需全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病）； 

17. 既往间质性肺病（ILD）病史、药物性 ILD 史、需要类固醇治疗的放射性肺炎史、或有任何临床活动性 ILD 的证据； 

18. 已知胃肠（GI）功能受损或是患有可能会显著影响口服药物的吸收或代谢的 GI 疾病；首次服药前 6 个月内出现过腹部瘘管、胃肠道穿孔或腹腔脓肿； 

19. 人类免疫缺陷病毒（HIV） 阳性、梅毒（Anti-TP）阳性者； 

20. 已知患有急性或慢性活动性乙型肝炎（HBsAg 阳性或 HBcAb 阳性，且 HBV DNA≥200 IU/mL 或≥10^3 拷贝数/mL）或急性或慢性活动性丙型肝炎（HCV 抗体阳性且 HCV RNA 阳性）； 

21. 前期接受过抗肿瘤治疗而毒性仍未恢复者（根据 NCI-CTCAE 5.0 毒性没有恢复到 ≤ 1 级）。研究者认为不影响受试者安全性评价的其他毒性（如脱发等）除外； 

22. 存在有临床症状、且经反复治疗后控制不佳的胸腹腔积液、心包积液的受试者； 

23. 受试者接受过异体组织/实体器官移植； 

24. 受试者在给药前 4 周内进行了大手术或在本研究期间拟行大手术的受试者（穿刺或淋巴结活检等手术除外）；

25. 给药前 28 天内接受过活病毒疫苗（包括减毒活疫苗）接种；允许接种灭活疫苗； 

26. 基线骨扫描显示“超级骨显像”，以致无法评估新的骨转移发生。 

27. 其他经研究者判断不符合入组的情况；

复旦大学附属肿瘤医院（暂不招募）

蚌埠医学院第一附属医院

山东省肿瘤医院

中山大学附属肿瘤医院（暂不招募）

河南省肿瘤医院（暂不招募）

南京大学医学院附属鼓楼医院（暂不招募）

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

华中科技大学同济医学院附属协和医院

湖南省肿瘤医院

四川大学华西医院

浙江省人民医院

北京大学第三医院

安徽医科大学附属第一医院

辽宁省肿瘤医院

厦门大学附属第一医院

天津医科大学第二医院

南昌大学第二附属医院

河南科技大学第一附属医院

山西省肿瘤医院

青岛大学附属医院

宁波市医疗中心李惠利医院