方案标题：评估克非奇拜单抗注射液联合特瑞普利单抗注射液用于既往接受抗 PD-1/PD-L1 类药物治疗失败的不可切除或转移性微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷（dMMR）的晚期恶性实体瘤患者的 II 期、单臂、多中心、开放标签临床研究

试验阶段：II

试验用药物（IMP）：克非奇拜单抗（LM-108）注射液、特瑞普利单抗注射液

试验人群：既往接受抗 PD-1/PD-L1 类药物治疗失败的不可切除或转移性 MSI-H/dMMR 晚期实体瘤患者

参与者必须符合以下所有条件才能入选本研究。

1. 病理学确诊的晚期实体瘤患者，存在无法手术切除的晚期或转移的证据。并由申办方指定的中心实验室经PCR方法确认MSI-H或经IHC方法确认dMMR状态。

2. 年满 18 岁。

3. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0-1 分。

4. 根据 RECIST v1.1 评估确定，至少有 1 个可测量病灶。正电子发射断层(PET)扫描和超声检查不能用于诊断目的。

5. 既往接受抗 PD-1/PD-L1 类药物单药治疗或联合（同步或序贯）其他系统性治疗失败的不可切除或转移性晚期 MSI-H/dMMR 实体瘤，既往系统性治疗方案中仅有 1 个线数的治疗方案含抗 PD-1/PD-L1 类药物，结直肠癌既往治疗线数不超过3线，其他实体瘤治疗既往治疗线数不超过 2 线，具体包括以下 4 种情况：（1）一线经抗 PD-1/PD-L1 类药物单药或联合其他系统性治疗失败；（2）一线经抗 PD-1/PD-L1 类药物单药治疗失败，且二线经其他系统性治疗失败；（3）一线经除抗 PD-1/PD-L1 类药物的其他系统性治疗失败，且二线经 PD-1/ L1 类药物单药或联合其他系统性治疗失败；（4）结直肠癌参与者，除以上情况外，允许入选既往接受过抗PD-1/PD-L1 类、氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗失败的参与者。治疗失败定义为治疗期间或治疗后发生经证实的客观影像学进展，或发生经病理学（组织/细胞学）确认的症状性疾病进展（例如，通过超声检查记录的任何新发恶性积液或恶性积液恶化）。参

与者既往至少连续接受抗 PD-1/PD-L1 类药物治疗 4 周期。

6. 参与者应提供组织样本：必须提供 5~10 张福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE)的手术切除的肿瘤组织切片（若是穿刺样本建议提供10-15 张切片），用于筛选期检测 MSI 或 MMR。组织样本要求为新鲜获取标本（优选）或入组前 3 年内（建议提供首次研究用药前 6 个月内标本、且取得样本后未接受过系统性治疗）并且采集于非放疗部位的标本。无法在筛选期提供用于 MSI 或 MMR 检测的充足肿瘤组织切片的参与者不可入组本研究。确实无法提供足够/采集肿瘤组织样本用于其他生物标志物检测的参与者，由研究者与申办方讨论决定是否可以入组。此外建议额外提供大约 7 张手术或穿刺组织切片，用于 CCR8 和PD-L1 的检测。

7. 既往抗肿瘤治疗或外科手术所致的所有急性毒性反应缓解至 0-1 级（根据 NCI CTCAE v5.0）或者至入组/排除标准所规定的水平。脱发、疲劳和听力损伤等研究者认为对参与者不产生安全性风险的

其他毒性除外。

8. 有充足的器官和骨髓功能，定义如下：1)血常规检查：（筛查前 14 天内未输血、未使用粒细胞集落刺激因子 [G-CSF]、未使用药物纠正）a) 白细胞计数（WBC）≥ 3,000/mm3 (3.0 × 109/L)b) 嗜中性粒细胞计数（ANC）≥ 1,500/mm3 (1.5 × 109/L)；c) 血小板计数（PLT） ≥ 100,000/mm3（100 × 109/L）；d) 血红蛋白（Hb）≥ 9.0 g/dL（90 g/L）；2)生化检查：（筛查前 14 天内未输注白蛋白）a) 血清白蛋白 ≥ 3.0 g/dL（30 g/L）；b) 血清肌酐 ≤ 1.5 倍正常值上限（ULN）或肌酐清除率 ≥ 50ml/min（使用 Cockcroft-Gault 公式计算）；c) 总胆红素（BIL）≤ 1.5 倍正常值上限（ULN）；d) 谷草转氨酶（AST/SGOT）和谷丙转氨酶（ALT/SGPT）水平 ≤ 2.5 倍正常值上限（ULN），肝转移患者应≤ 5×ULN；3）国际标准化比值（INR）≤ 1.5，凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5 倍 ULN；4）尿蛋白< 2+；如果尿蛋白≥ 2+，则 24 小时尿蛋白定量显示蛋白质必须≤ 1g。

9. 不具生育能力是女性定义为已达到绝经后状态，或已进行过有医疗记录的双侧卵巢切除术。男性参与者及具有生育能力的女性参与者必须同意在试验期间和试验药物末次给药后 6 个月内采用 1种经医学认可的避孕措施。首次研究给药前 3 天内血清妊娠试验必须是阴性，且不在哺乳期。

10. 经本人同意并已签署知情同意书，愿意并有能力遵从计划的访视、研究治疗、实验室检查及其他试验程序。

参与者若符合以下任何一项标准，将不得进入本项研究：

1.存在无法控制的或有症状的活动性中枢神经系统转移，可以表现为出现临床症状、脑水肿、脊髓压迫、癌性脑膜炎、软脑膜疾病和/或进展性生长。至入组前至少 14 天，若 CNS 转移已经过充分治疗（手术或放疗），且神经系统症状能够恢复至基线水平（与CNS 治疗相关的残留体征或症状除外），可以入组研究。

2.入组前 14 天内存在经过穿刺引流等治疗仍无法控制的胸水、腹水；伴有临床症状的或中等量及以上的心包积液。

3.参与者体重在入组前 2 个月内下降超过 20%。

4.控制不良的肿瘤相关疼痛者，对于需要镇痛药治疗的，在参加研究前必须接受稳定剂量的治疗至少持续一周。

5.在入组前接受过以下治疗或药物：a)入组前接受过靶向 CCR8、CTLA-4 的药物，或其他作用于

调节性 T 细胞（Treg，regulatory T cell）的治疗。b)入组前 28 天之内进行过大手术（因诊断需要进行的组织活检和经外周静脉穿刺置入中心静脉导管操作[PICC]/输液港植入术是允许的）。c)入组前 14 天之内使用过免疫抑制药物，不包括喷鼻和吸入性皮质类固醇或生理剂量的系统性类固醇激素（即不超过

10 mg/d 泼尼松或同等药物生理学剂量的其他皮质类固醇）、以及因预防造影剂过敏使用小剂量皮质类固醇。d)入组前 28 天内或计划在研究期间及研究药物治疗结束后 60天内接种减毒活疫苗。e)入组前 28 天内接受抗肿瘤治疗（包括化疗、放疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗或者肿瘤栓塞术）。f)入组前 14 天内接受过具有明确抗肿瘤作用的中药治疗。

6.曾接受抗肿瘤免疫治疗并出现≥3 级免疫相关不良事件（irAE）或≥2 级免疫相关性心肌炎；曾接受抗肿瘤免疫治疗发生 irAE，根据最新版《CSCO 免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》达到永久停药标准者。

7.进入研究前 5 年内曾诊断为任何其他恶性肿瘤，可进行局部治疗且有明确病历记录为已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌和甲状腺乳头状癌除外。

8.已知自身免疫性疾病病史的参与者，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、格林-巴利综合征、多发性硬化症或肾小球肾炎，除外稳定剂量激素替代治疗的自身免疫相关甲状腺功能减退病。

9.入组前 3 个月内出现过显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向；入组前 6 个月内发生的动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等。

10. 存在>1 级的外周神经病变。

11. 入组前 6 个月内出现过胃肠道穿孔和/或胃肠道瘘。

12. 在开始研究治疗之前 6 个月内曾患肠梗阻和/或曾有胃肠道梗阻临床体征或症状，包括与原有疾病有关或需要常规肠外水化、肠外营养或管饲的不完全梗阻：在初始诊断时如果有不完全梗阻/梗阻综合征/肠梗阻体征/症状的患者接受了明确（外科）治疗以消退症状时，患者或许可入组研究。

13. 存在间质性肺病、非感染性肺炎或无法控制的系统性疾病（如：糖尿病、高血压、肺纤维化和急性肺炎等）。

14. 已知对研究药物或其任何辅料过敏；或者对其他单克隆抗体发生过严重过敏反应。

15. 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或已知有获得性免疫缺陷综合征（艾滋病），活动性乙型肝炎（HBV）或丙型肝炎（HCV）感染者。以下情况允许入组：a)乙肝病毒表面抗原（HbsAg）阳性，伴或不伴乙型肝炎核心抗体（抗 HBc）阳性的患者，如 HBV DNA < 500 IU/mL 或研究中心检测参考值下限时，结合临床治疗、表现等经研究者判断排除活动性感染者；b)丙型肝炎（HCV）抗体阳性的患者 HCV RNA 阴性时。

16. 存在未能良好控制的心脏临床症状或疾病：a)按照纽约心脏病协会（NYHA）标准 2 级及以上心功能不全。b)QTc > 480 ms；QTc 间期以 Fridericia 公式计算。c)左室射血分数（LVEF）<50%。d)严重/不稳定性心绞痛。e)入组前 12 个月内，发生过心肌梗死。f)有临床意义的室上性或室性心律失常以及症状性充血性心力衰竭。

17. 入组前 4 周内全身性使用抗生素≥ 7 天，或在筛选期间/首次给药前出现不明原因的发热>38.5°C（经研究者判断，因肿瘤原因导致的发热可以入组）。

18. 已知异体器官移植史或异体造血干细胞移植史。

19. 入组前 4 周内参与过任何其他药物临床研究，或距离末次研究用药不超过 5 个半衰期。

20. 已知有精神类药物滥用或吸毒史。

21. 存在其他严重身体或精神疾病或实验室检查异常，可能增加参与研究的风险，或干扰研究结果，以及研究者认为不适合参与本研究的患者。

01北京肿瘤医院    消化肿瘤内科    沈琳

02中国医学科学院肿瘤医院    肿瘤内科    孙永琨

03天津市肿瘤医院    生物治疗科    任秀宝

04唐山市人民医院    放化 2 科    王志武

05承德医学院附属医院    肿瘤科    李青山

06新疆医科大学附属肿瘤医院    妇科肿瘤中心    古扎丽努尔·阿不力孜

07新疆医科大学附属肿瘤医院    消化内科    唐勇

08新疆医科大学第一附属医院    肿瘤科    胡尔西丹·尼牙孜

09兰州大学第二医院    普外科    周文策

10西安交通大学第一附属医院    肿瘤科    锁爱莉

11三二〇一医院    肿瘤科    陈青娟

12中国人民解放军空军军医大学第二附属医院    肿瘤科    苏海川

13湖南省肿瘤医院    消化泌尿内一科    刘振洋

14重庆医科大学附属第一医院    胃肠外科    王子卫

15中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院    肿瘤科    李建军

16贵州省人民医院    肿瘤科    谭诗生

17云南省肿瘤医院    结直肠外科    李云峰

18汕头大学医学院附属肿瘤医院    消化内科    江艺

19中山大学附属肿瘤医院    妇科    李俊东

20海南省人民医院    妇科    朱根海

21广西医科大学附属肿瘤医院    消化肿瘤内科    廖小莉

22福建省肿瘤医院     胃肠肿瘤内科    林榕波

23浙江大学医学院附属第一医院    肿瘤内科    郑怡

24复旦大学附属肿瘤医院    妇瘤科    陈小军

25复旦大学附属妇产科医院    妇科    罗雪珍

26复旦大学附属中山医院    肿瘤内科    刘天舒

27南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）    肿瘤科    顾艳宏

28江苏省肿瘤医院    肿瘤内科    周国仁

29江南大学附属医院    肿瘤科     茆勇

30中国医科大学附属第一医院    肿瘤内科    曲秀娟

31辽宁省肿瘤医院    妇科五病区    王丹波

32哈尔滨医科大学附属肿瘤医院    消化内科一病房    李志伟

33吉林大学第一医院    肿瘤科    崔久嵬

34吉林省肿瘤医院    肿瘤内科    张爽

35临沂市人民医院    I 期临床试验研究室    翁桂香

36山东省肿瘤医院    消化内科三病区    刘波

37山西省肿瘤医院    消化内科    卢宏霞

38郑州大学第一附属医院    肿瘤内科 1 病区   王峰

39河南省肿瘤医院    免疫治疗科    高全立

40安徽省肿瘤医院    消化道肿瘤    袁双虎

41安徽医科大学第二附属医院   肿瘤科    张明军

42新乡医学院第一附属医院    肿瘤内科三病区    寇小格