研究题目：评估 JYP0035 胶囊单药治疗晚期实体瘤患者以及联合氟维司群伴或不伴哌柏西利治疗 PIK3CA 突变、激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER-2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步有效性的开放、多中心、I/Ib 期临床研究

受试药物JYP0035

方案编号：JYP0035M101

研究阶段：I/Ib 期

I 期入选标准：

患者需满足以下所有标准，方可纳入试验：

1.患者自愿参加临床试验，并签署知情同意书；

2.年龄 18 周岁以上（含），75 岁以下（含），性别不限；

3.PART-1 单药剂量递增阶段：经标准治疗失败，不耐受标准治疗或目前无标准治疗，经组织学和/或细胞学确诊的晚期实体瘤患者；PART-2 单药剂量扩展阶段：PIK3CA 突变的，经标准治疗失败，不耐受标准治疗或目前无标准治疗的，经组织学和/或细胞学确诊的晚期实体瘤患者；对于乳腺癌患者，前线系统性

化疗≤2 线，乳腺癌内分泌治疗不受限制；PART-2 阶段强烈建议提供肿瘤组织用于后续分析，既往基因

检测报告显示 PIK3CA 突变可接受入组；

4.根据 RECIST v1.1 标准，至少有一个颅外可测量的肿瘤病灶（PART-1 阶段允许无可测量病灶，有可评估病灶即可）；

5.ECOG 评分 0 或 1；

6.预期生存时间≥3 个月；

7.有足够的脏器功能；

8.育龄期女性患者首次给药前 7 天内血清妊娠试验检查必须呈阴性。除外已接受永久绝育（子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术）或已绝经（无其他医学病因的情况下闭经≥12 个月），女性患者以及伴侣为育龄期女性的男性患者同意自签署知情同意书至最后末次给药后 6 个月内使用可靠的避孕方法，包括但不限于：禁欲、男性接受输精管切除术、女性绝育手术、有效的宫内节育器、有效的避孕药物、避孕套。

Ib 期入选标准：

患者需满足以下所有标准，方可纳入试验：

1.患者自愿参加临床试验，并签署知情同意书；

2.年龄 18 周岁以上（含），75 岁以下（含），性别不限；

3.对于女性患者，绝经后以及绝经前或围绝经期均可入组：绝经后患者需满足以下任意一项：

年龄≥60 岁；

年龄＜60 岁，闭经≥12 个月，并且在没有化疗、内分泌治疗或卵巢功能抑制治疗的情况下，促卵泡生成激素（FSH）和雌二醇（E2）在绝经后水平；

既往进行过双侧卵巢切除术；绝经前或围绝经期患者需满足：在首次研究药物给药前至少2 周开始使用促黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂，并且在研究治疗期间持续接受该类药物治疗；

4.经组织学和/或细胞学确诊的不适合进行根治性手术或根治性放疗的局部晚期或转移性乳腺癌患者，具有 PIK3CA 突变且病理证实为 HR 阳性、HER-2 阴性（以最近一次检测结果为准）：

入组前确认 PIK3CA 突变阳性，可基于新鲜/存档肿瘤组织或血液样本的当地实验室检测结果，或申办方选择的中心实验室检测结果。当地实验室检测需要在《临床实验室改进修正案》（CLIA）或同等认证的实验室进行；

HR 阳性包括雌激素受体（ER）阳性和/或孕激素受体（PR）阳性，定义为 ER 和/或 PR 阳性染色的肿瘤细胞占所有肿瘤细胞的比例≥1%（根据 2020 版美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会[ASCO/CAP]指南）；

HER-2 阴性定义为 HER-2 免疫组织化学（IHC）检测为 0或 1+，或 IHC 2+且原位杂交（ISH）检测阴性（根据 2023 版ASCO/CAP 指南）；

5.PART-3 联合剂量递增阶段：A 组和 B 组患者需满足：既往内分泌治疗或其他系统性治疗期间或之后出现疾病进展，既往抗肿瘤治疗线数没有限制；PART-4 联合剂量扩展阶段：A 组患者需满足：既往接受 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗期间或之后出现复发或疾病进展，CDK4/6 抑制剂可用于辅助或晚期治疗阶段，晚期乳腺癌阶段接受≤2 线系统性抗肿瘤治疗，允许接受≤1 线系统性化疗，完成基于CDK4/6 抑制剂的辅助治疗＞12 个月后复发的患者需接受 1-2 线系统性治疗；B 组患者需满足以下任意一项：

既往接受辅助内分泌治疗期间或辅助内分泌治疗完成后≤12 个月出现复发，且之后未接受针对晚期乳腺癌的系统性抗肿瘤治疗，如果 CDK4/6 抑制剂作为（新）辅助治疗的一部分包括在内，则进展事件必须在完成 CDK4/6 抑制剂新辅助或辅助治疗部分后>12 个月出现；

辅助内分泌治疗完成后＞12 个月出现复发，然后在晚期乳腺癌阶段接受一线内分泌治疗期间或之后出现疾病进展，晚期阶段不可接受＞1 线内分泌治疗，允许接受≤1线系统性化疗；

对于新诊断的晚期乳腺癌，仅接受一线内分泌治疗期间或之后出现疾病进展，允许接受≤1 线系统性化疗；

6.根据 RECIST v1.1 标准，至少存在一个可测量病灶；对于病灶仅限于骨，但为溶骨性或混合性溶骨/成骨病灶，并且有至少一个可测量软组织成分的患者可以入组；

7.ECOG 评分 0 或 1；

8.预期生存时间≥3 个月；

9.有足够的脏器功能，

10. 育龄期女性患者首次给药前 7 天内血清妊娠试验检查必须呈阴性。除外已接受永久绝育（子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术）或已绝经（无其他医学病因的情况下闭经≥12 个月），女性患者以及伴侣为育龄期女性的男性患者同意自签署知情同意书至最后末次给药后 6 个月内使用可靠的避孕方法，包括但不限于：禁欲、男性接受输精管切除术、女性绝育手术、有效的宫内节育器、有效的避孕药物、避孕套；

I/Ib 期排除标准：

如果受试者满足以下任何标准，须将其排除出试验：

1.在首次给药前 4 周内接受过化疗、靶向治疗、生物治疗、免疫治疗、放疗等抗肿瘤治疗或其他治疗性临床研究药物（观察性临床研究除外）。【注：丝裂霉素和亚硝基脲类（如卡莫司汀、氯乙环己硝脲）为首次给药前 6 周内；内分泌和氟尿嘧啶类的口服药物（如第三代芳香化酶抑制剂、替吉奥、卡培他滨）及有明确抗肿瘤适应症的中成药治疗为首次给药前 2 周内；小分子靶向药物可以缩短至 2 周或 5 个半衰期，以时间长者为准。】首次给药前 4 周内进行大手术(阑尾炎、肿瘤活检等小手术除外)；首次给药前 28 天内接受过>30%的骨髓放疗或大范围放疗，研究药物首次给药前 7 天内接受过局部放疗(如胸椎和肋骨放射治疗)；

2.对于 PART-1、PART-2、PART-3，既往接受过任何 PI3K 抑制剂；对于 PART-4，既往接受过任何 PI3K、AKT 或 mTOR抑制剂；对于 PART-3、PART-4，既往接受过氟维司群治疗；

3.受试者首次给药前，尚未从任何既往抗肿瘤治疗引起的不良事件和/或并发症中恢复至正常或≤1 级，脱发和色素沉着除外；

4.影像学（CT 或者 MRI）显示肿瘤侵犯大血管（如主动脉，肺动、静脉，腔静脉等）的患者；

5.首次给药前 6 个月内患有具有临床意义的心脑血管疾病，经研究者判断可能会妨碍受试者全程参与研究的患者；房颤；有临床意义的室上性或室性心律失常且需要治疗或干预；

6.符合以下任意一项心脏标准：

筛选期心脏超声显示左心室射血分数（LVEF）小于50%；

筛选期静息状态下 ECG 提示 QT（QTcF）>470 毫秒（男性），QT（QTcF）>480 毫秒（女性）；

静息 ECG 显示有任何重要临床意义的节律、传导或形态学异常（例如完全性左束支传导阻滞、2-3 度房室传导阻滞、PR 间期> 250 毫秒等）；

存在任何增加 QTc 间期延长或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、低钾低镁血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或已知可延长 QT 间期的任何合并用

药（见附录 2）；

7.经合理治疗后仍未控制的高血压（定义为收缩压>160 mmHg和/或舒张压>100 mmHg）；

8.既往Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病或妊娠期糖尿病史患者；

9.原发中枢神经系统（CNS）肿瘤或经局部治疗失败的 CNS 转移瘤患者。对于无症状或临床症状稳定，且无须类固醇激素和其他针对 CNS 转移的治疗≥28 天，且筛选期影像学确认稳定的患者可以入组；

10. 未得到控制或需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹腔积液（一月一次或更频繁）。经过引流后入组前稳定至少 1 周的患者可以入组；

11. 罹患其他恶性肿瘤或有其他恶性肿瘤病史者，以下除外：治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌、甲状腺乳头状癌、乳腺导管原位癌，或其他无病生存超过 5 年的恶性肿瘤；

12. 已知的肺间质疾病、肺间质纤维化病史，放疗所引起的肺炎除外；

13. 患有吞咽困难或者影响药物吸收的胃肠道疾病（比如克罗恩病、溃疡性结肠炎，或短肠综合征）或其他吸收不良情况；

14. 有 Stevens-Johnson 综 合 症 、 中 毒 性 表 皮 坏 死 松 解 症（TEN）、伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）以及有严重皮肤疾病的患者；

15. 在首次给药前 14 天内接受过糖皮质激素或免疫抑制剂系统治疗并且暂不能停药的受试者。除外以下情况：使用低剂量强的松≤10mg/天（或等价剂量的同类药物）；局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型皮质类固醇治疗；短期使用皮质类固醇进行预防或治疗，如抗过敏预防治疗、减轻水肿治疗；

16. 在首次给药前 14 天内需要抗生素治疗的严重感染，包括但不限于需要住院的感染或需要静脉使用抗生素，例如菌血症或重度肺炎；

17. 对于 PART-3、PART-4 的 B 组，在首次给药前 7 天或 5 个半衰期（以时间长者为准）内使用过 CYP3A4 的强抑制剂、强诱导剂或为 CYP3A4 敏感底物的治疗窗窄的药物；或研究期间需要继续接受这些药物治疗（见附录 2）；

18. 已知有乙型肝炎病毒感染（乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，且 HBV DNA﹥2000 IU/ml 或 104 拷贝数/ml 者），乙型肝炎病毒感染者应根据当地治疗指南标准接受抗病毒治疗且愿意在研究期间全程接受抗病毒治疗；丙型肝炎感染（HCV 抗体阳性但 HCV-RNA 阴性者可以入选），梅毒感染，或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；

19. 既往有严重过敏史者，或对研究药物（JYP0035 或氟维司群或哌柏西利）的任何活性或非活性成分过敏者；

20. 妊娠期或哺乳期患者；

21. 参与咪达唑仑 DDI 子研究受试者的附加排除标准：在咪达唑仑首次给药前 2 周直至 C1D28 完成 DDI 评估部分，除附录 2中列出的 CYP3A 强效抑制剂或诱导剂外，受试者不得使用任何 CYP3A 中效抑制剂或诱导剂（CYP3A 中效抑制剂例如：红霉素、维拉帕米、阿扎那韦、氟康唑、达芦那韦、地尔硫

卓、Delavirdine、阿瑞匹坦、伊马替尼、Tofisopam、环丙沙星、西咪替丁；中效 CYP3A 诱导剂例如：波生坦、依非韦伦、依曲韦林、莫达非尼）。完整信息请参见咪达唑仑产品说明书；

22. 研究者认为受试者存在任何临床或实验室检查异常或其他原因而不适合参加本临床研究。

复肿，川肿，蚌埠服附一，浙肿，河肿和济南中心