YL300 一项评价奥布替尼片在不同程度肝功能不全受试者中的药代动力学和安全性的开放、平行、单次给药的I期临床研究

发布日期：2024-07-25 11:33:22 浏览量：28

发布日期：2024-07-25 11:33:22

受试者须满足以下所有标准才能入组：

以下标准适用于所有受试者：

1. 理解并签署知情同意书；

2. 签署 ICF 时，年龄 18～79 岁（含两端），性别不限；

3. 男性体重不低于 50 kg，女性体重不低于 45 kg。体质指数（BMI）：18～32 kg/m2（含两端）；

4. 体格检查、生命体征、实验室检查、12-导联心电图检查经研究者判定适合参加本研究；

5. 研究用药前 2 周内未服用过任何禁用药物（禁用药物见附录 4），其中包括任何处方、非处方药、中草药、膳食补充剂；

6. 受试者愿意自筛选至最后一次研究药物给药后 3 个月内自愿采取有效避孕措施；

以下标准适用于肝功能不全患者：

7. 病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝炎或其他原因导致的慢性肝功能不全，其中慢性肝功能不全的定义为患者既往诊断为肝功能不全，研究者根据患者的临床表现判断患者肝功能稳定≥1 个月；对于

病毒性肝炎患者，要排除活动性丙肝（若患者 HCV 抗体阳性，要求3 个月内两次检测 HCV-RNA 均阴性）、活动性乙肝患者（HBV-DNA要求小于 100 IU/ml 并同时服用抗病毒药物治疗）；或者既往通过肝活检或其他医学成像技术(包括腹腔镜、计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)或超声)确诊肝硬化者；或者既往确诊肝硬化且合并门静脉高压（允许使用卡维地洛等降门脉压力的相关内科治疗）的患

者。满足任一条件均可入组。

8. 按 Child-Pugh 评分判定为 A 级或 B 级或 C 级（需要 14 天内未使用白蛋白）；且为既往原发性肝脏疾病导致的肝功能不全；

9. 凝血功能：PT 延长≤6 秒，PTA≥40%；血常规：中性粒细胞≥1.5 ×109/L，血红蛋白≥90g/L，血小板≥30×109/L；肝功能：丙氨酸转氨酶(ALT)及天冬氨酸转氨酶(AST)≤5 倍正常值上限(ULN)；

10. 研究用药前有稳定地针对肝功能不全进行治疗，对肝功能损害/或其他合并疾病的治疗（如利尿剂、β 受体阻滞剂等）至少有 4 周的稳定用药；

11. 研究用药前 7 天至试验随访结束期间，同意禁烟、酒、含咖啡因的饮料、果汁饮料等。

以下排除标准适用于所有受试者，如果受试者满足下列任何条件，则不能参加本试验：

1. 药物性肝损伤；

2. 各种原因导致的急性肝功能损伤；

3. 下列任何一种情况，接受过肝移植者；存在各种原因导致的急性或加重的肝功能损伤者；肝衰竭者，合并 3/4 级肝性脑病；有肝癌活动性病灶；食管胃底静脉曲张破裂出血；严重/晚期腹腔积液或胸腔积

液需要穿刺引流及补充白蛋白者；肝肾综合征患者等研究者认为不适合参与研究的受试者；

4. 筛选前 2 年内有胆汁淤积性肝病或胆汁败血症等影响胆汁排泄的疾病；

5. 有严重门静脉高压或半年内接受过门体分流术者，包括经颈静脉肝内门体分流术；

6. 对任何药物、食物或其他物质有明显过敏史或不耐受史；

7. 筛选期或入组前体格检查、生命体征、常规实验室检查（血常规、血生化、凝血功能、尿常规）、12 导联心电图、胸部 CT 等检查异常且有临床意义，研究者认为影响安全性评价者；

8. 有任何临床严重疾病史或研究者认为可能影响试验结果的疾病或情况，包括但不限于恶性肿瘤、神经系统、心血管系统、血液和淋巴系统、免疫系统、肾脏、胃肠道、呼吸系统、内分泌、代谢及骨骼等系统疾病者；

9. 既往接受过可能影响药物吸收、分布、代谢、排泄的手术（如胃十二指肠切除手术等）或预期实验期间可能有手术或其他原因导致住院的计划者；

10. 筛选前 3 个月内有消化性溃疡或胰腺炎病史的受试者；

11. 既往患有器质性心脏病史、心力衰竭史、心肌梗塞史、心绞痛史、不能解释的心律失常史、扭转性室速史、室性心动过速史、QT 延长综合征史或有 QT 延长综合征症状及家族史（由遗传证明或近亲在年

轻时由于心脏原因猝死表明）者；

12. 肾功能异常，血清肌酐清除率＜60 ml/min（Cockcroft-Gault(C-G)公式）；

13. 筛选时有任何临床症状的细菌、病毒、寄生虫或真菌感染需要治疗者（除外乙肝），筛选前 1 个月内有严重活动性感染病史者；

14. 筛选时胸部 CT 检查提示有活动性肺部感染者；

15. 筛选时人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性，或活动性梅毒者；

16. 筛选时患有癫痫或使用精神药物、镇静药物者；

17. 筛选前 1 个月内接受华法林或凝血酶抑制剂等抗凝治疗和/或阿司匹林抗血小板治疗者；

18. 筛选前 2 周内（或 5 个半衰期，以时间较长者为准）使用过任何抑制或诱导肝脏对药物代谢的药物者；

19. 筛选前 2 周内（或 5 个半衰期，以时间较长者为准）使用过任何窄治疗窗的敏感 P-gp 和 BCRP 的底物药物者（如他克莫司、环孢霉素、地高辛）；

20. 既往 5 年内罹患过恶性肿瘤（已治愈的皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌、治愈稳定 2 年后的肝癌除外）的患者；

21. 药物滥用或筛选期前 3 个月使用过软性毒品（如：大麻）或筛选期前1 年服用硬性毒品（如：可卡因、苯丙胺类、苯环己哌啶等）;或筛选期尿药筛选试验阳性者；

22. 筛选前 3 个月内平均每日吸烟大于 5 支或习惯性使用含尼古丁制品者，且在试验期间无法戒断者；

23. 筛选前 3 个月内平均每日摄入的酒精量超过如下标准：女性超过 1 单位，男性超过 2 单位，1 单位相当于 360 mL 啤酒、150 mL 葡萄酒或45 mL 80 度蒸馏酒；或给药前 48 h 内摄取过任何含有酒精的制品者，或酒精呼气测试阳性者（≥20 mg/dl），或试验期间不能禁酒者；

24. 研究用药前 7 天内摄入过葡萄柚汁/西柚汁、富含甲基黄嘌呤（如咖啡、茶、可乐、巧克力、功能饮料）的食物或饮料，或有剧烈运动及其他影响药物吸收、分布、代谢、排泄等因素者，且在试验期间无法戒断者；

25. 在研究药物首次给药前 3 个月内参加过其他研究药物或医疗器械的临床试验，或者近一年内参加过 3 次或 3 次以上药物或医疗器械临床试验者；如果其他研究药物的半衰期较长，则所需的时间间隔将更

长，应至少为该药物的 5 个半衰期；

26. 筛选前 3 个月内献血（或失血）量≥400 mL，或接受输血或使用血制品者；

27. 筛选前 4 周内接受过疫苗接种者，或计划在试验期间接种疫苗者；

28. 新型冠状病毒感染筛查 C 反应蛋白异常有临床意义或新型冠状病毒核酸阳性者;；

29. 在筛选期正处在哺乳期或血清妊娠结果阳性的女性受试者；

30. 筛选期至完成试验后三个月内有生育计划者，或者不同意筛选期至完成试验后三个月内采取严格的避孕措施，或有捐精计划者；

31. 不愿意或不能遵守方案中规定的研究流程，或任何研究者认为不适合参与本临床研究者。

以下排除标准适用于肝功能正常受试者：

32. 既往有肝功能损害病史，或筛选时体格检查及实验室检查提示存在或可能存在肝功能损害者；

33. 乙肝表面抗原（HBsAg）阳性者或抗 HCV 抗体阳性者。