一项在系统性红斑狼疮成人患者中评价奥布替尼

试验分期    Ⅱ期

适应症    系统性红斑狼疮（SLE）

试验名称

一项在系统性红斑狼疮成人患者中评价奥布替尼有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心IIb期研究

1.确诊病史

2.患者近半年用药，近1个月稳定用药的证明（医院处方、购药记录）

3.患者既往抗 dsDNA 抗体高于正常范围和/或抗核抗体（ANA）阳性和/或抗 Smith 抗体阳性报告

4.患者近3个月内化验检查报告单（血常规、生化、C3\C4、尿常规）

5.患者的临床症状，以计算评分（最好有相关的照片支持或病例描述）

6.患者住院记录+出院小结（如有）

以上内容均需要提供齐全（除第6条），缺一不可，才可以约筛选，

1，口服，50 mg 每日一次（QD）或 75 mg QD或安慰剂。,2，周期48周，前8周每2周去中心一次，后每4周去随访1次

入排标准

简要入排

签署知情同意书（ICF）的 6 个月前诊断为 SLE，在筛选时，SLEDAI-2K评分为≥8分。

首次给药前，SLE 标准治疗至少稳定使用 30 天。SLE 标准治疗可以是糖皮质激素（单独使用的剂量 7.5-40 mg/天，联合使用的剂量 0-40 mg/天），和/或抗疟药，和/或免疫抑制剂

筛选时，抗 dsDNA抗体高于正常范围和/或抗核抗体（ANA）阳性和/或抗 Smith 抗体阳性。

1. 受试者在研究前详细了解试验性质、意义、可能的获益、可能带来的不便和潜在的危险，理解研究程序且自愿书面签署知情同意书。

2. 年龄在 18 - 75 岁（含临界值）的男性或女性。

3. 签署知情同意书（ICF）的 6 个月前诊断为 SLE，符合 SLE 的 11 条美国风湿病学会（American College of Rheumatology, ACR）分类标准达到至少 4 条。

4. 在筛选时，SLEDAI-2K评分为≥8分。

5. 首次给药前，SLE 标准治疗至少稳定使用 30 天。SLE 标准治疗可以是糖皮质激素（单独使用的剂量 7.5-40 mg/天，联合使用的剂量 0-40 mg/天），和/或抗疟药（如氯喹或羟氯喹），和/或免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯或霉酚酸钠、环孢素、来氟米特、他克莫司、西罗莫司、咪唑立宾、6-巯基嘌呤、艾拉莫德或沙利度胺）。

6. 筛选时，抗 dsDNA抗体高于正常范围和/或抗核抗体（ANA）阳性和/或抗 Smith 抗体阳性。

7. 有生育能力的女性必须在筛选期、整个试验期间以及最后一次研究药物给药后 90 天内采取一种补充性屏障式避孕方法联合一种高效避孕方法。在本试验中：

▪ 有生育能力的女性必须在筛选时血妊娠检测阴性，在第 1 天给药前的妊娠检测（尿液或血液）阴性。

▪ 绝经后女性（年龄相关的闭经已连续≥ 12 个月并且促卵泡激素[FSH]升至> 40mIU/mL，或已进行子宫切除术或双侧卵巢切除术）免于进行妊娠检测。如果有必要确认绝经后状态，在筛选时将检测 FSH。

▪ 高效避孕方法包括：

✓ 复方（含雌激素和孕激素）激素类避孕方法联合抑制排卵的药物（口服，阴道内，或透皮剂型）。

✓ 仅含孕激素的激素避孕方法联合抑制排卵的药物（口服，注射，或埋植剂型）。

✓ 宫内节育器（IUD）

✓ 子宫内激素释放系统（IUS）

✓ 双侧输卵管阻塞

✓ 配偶已进行输精管切除术

✓ 禁欲

▪ 补充性屏障式避孕方法包括：

✓ 男用或女用避孕套，使用或不使用杀精剂皆可。

✓ 带有杀精剂的宫颈帽、避孕隔膜或避孕海绵。

▪ 男性必须同意使用，并让其女性伴侣在整个试验期间以及最后一次研究药物给药后至少 90天内使用补充性屏障式避孕方法外加如上定义的高效避孕方法。

1. 处于妊娠或哺乳期，或近 12个月内有生育计划的男性或女性。

2. 首次给药前 6个月内患有神经精神狼疮（Neuropsychiatric Systemic Lupus Erythematosus,NPSLE），表现为癫痫发作，精神错乱，器质性脑病综合征，脑血管意外，颅神经疾病，脑炎，脑血管炎或狼疮性头痛等。

3. 首次给药前 90 天内有严重狼疮肾炎（定义为尿蛋白>4g/24 小时或根据 CKD-EPI 公式计算的 eGFR≤45 ml/min/1.73 cm 2 ）或需要进行血液透析或天接受大剂量糖皮质激素（泼尼松或等效药物>100 mg/天）。

4. 患有除 SLE 外的其他自身免疫性疾病（继发性干燥综合征除外）。

5. 筛选前 24 周内，有任何需要口服或静脉注射或肌肉注射或皮下注射糖皮质激素治疗超过 2 周的非 SLE 疾病病史（例如哮喘、特应性皮炎）。

6. 过去或目前患有中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）疾病，如癫痫、CNS 血管炎或神经退行性疾病，有卒中史的患者在筛选前 2 年内发生过卒中或短暂性脑缺血发

作，或研究者判断有残留的神经学缺陷。

7. 临床上证明有明显不稳定或未得到有效治疗的心血管疾病，例如根据纽约心脏病协会（New York Heart Association, NYHA）心功能分级为Ⅲ或Ⅳ级的心脏病，或在近 6个月内曾发生心肌梗死、恶性心律失常、不稳定型心绞痛，或给予药物治疗仍不能控制的高血压。

8. 重大的活动性肺病（如间质性肺病，阻塞性肺病等）。

9. 目前存在严重肝胆疾病，例如肝硬化、肝功能衰竭（表现为腹水、脑病、凝血障碍、低白蛋白血症、食管或胃静脉曲张、持续性黄疸）等；患有吉尔伯特综合症。

10. 有恶性肿瘤病史的受试者。

11. 有重要器官移植或造血干细胞/骨髓移植史。

12. 存在明显不稳定或未得到有效治疗的内科疾病（例如心血管、消化、肝胆、呼吸、肾脏、血液、神经、精神等系统疾病），以及存在可能影响依从方案或影响研究结果解读的重

大且不受控的并存疾病（包括控制不佳糖尿病及相关病史）。

13. 存在可能禁忌使用本研究药物的其它任何疾病，代谢功能失常，体格检查异常发现，或临床实验室异常发现。

14. 筛选前 12 周内有疱疹或带状疱疹感染（包括水痘），或有播散性/复杂性带状疱疹病史（例如：多发性皮肤受累，眼部带状疱疹，中枢神经系统受累，或疱疹后神经痛）。

15. 筛选时结核筛查试验阳性（根据结核 γ-干扰素释放试验，包括 T-SPOT®等），临床诊断为活动性、或潜在性且未完成适当标准治疗的结核受试者。

16. 存在活动性且不受控的感染（临床重大的病毒、细菌或真菌感染等），或在过去 6 周内曾发生需要住院的任何严重感染发作；或在首次给药前 14天内接受过抗感染治疗。

17. 受试者对本方案所述研究药物的任何成分存在已知的超敏反应。

用药史及手术史：

18. 之前接受过 BTK 抑制剂治疗。

19. 在筛选前的 1 周内或筛选期间，开始使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂或非甾体类抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAID）或改变其剂量。

20. 在随机前的 8 周内，开始使用以下新的免疫抑制剂：包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯或霉酚酸钠、环孢素、他克莫司，西罗莫司、来氟米特、咪唑立宾、6-巯基嘌呤，艾

拉莫德或沙利度胺。

21. 在随机前的 12 个月内，使用利妥昔单抗、依帕珠单抗或其它任何 B细胞耗竭治疗。

22. 在随机前的 6个月内，使用过环磷酰胺、苯丁酸氮芥。

23. 随机前 3 个月内（或 5 个半衰期内，取时间较长者），使用贝利单抗、肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂、白介素受体阻滞剂或其他生物制剂。

24. 随机前 1个月内使用静注免疫球蛋白或血浆置换治疗。

25. 随机前 28 天内，接受了环孢素 A 局部乳/软膏制剂（眼科用药除外）、强效外用糖皮质激素（世界卫生组织编码字典）或其他局部免疫调节剂（例如他克莫司、吡美莫司）治

疗。

26. 筛选前30天内或基线前5个半衰期内（以时间较长者为准）参加过另一项研究药物（和/或试验器械）研究，或目前正在参加另一项研究药物（和/或试验器械）研究。

27. 末次使用 CYP3A 强抑制剂或强诱导剂距离首次试验用药时间不足 5 个半衰期，或者计划参与本研究期间同时服用强效 CYP3A 抑制作用或强效 CYP3A 诱导作用的药物或食

物。

28. 首次研究用药前 28 天进行过大手术或发生过重大的创伤性损伤（活检除外）或预期在研究治疗期间需要进行大手术。

29. 随机前 1年内有酒精或药物依赖或滥用，尼古丁和咖啡除外。

30. 在筛选前的 1个月内或在筛选期间，接种活病毒疫苗或减活病毒疫苗。实验室检查：

31. 人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性。

32. 乙肝表面抗原（HBsAg）或丙肝（HCV）抗体的检测结果为阳性，或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性的受试者经多聚酶链式反应（PCR）检测结果为 HBV DNA 阳性。

33. 校正的 QT间期（QTc）>450 msec（对于男性）或>470 msec（对于女性）或束支传导阻滞 QTc>480 msec；或 12导联心电图结果被认为具有临床意义。

34. 组织器官功能异常，筛选时达到以下实验室检查指标：

- 绝对中性粒细胞计数（ANC）<1.5×10 9 /L；血红蛋白<90 g/L；淋巴细胞计数<0.8×10 9/L。

- 总胆红素>1.2×正常值上限（ULN），谷草转氨酶（AST）或谷丙转氨酶（ALT）>ULN。

- 根据 CKD-EPI 公式估算的肾小球滤过率﹤45 ml/min/1.73 m 2 。

- 24 小时尿蛋白>4 g。

- 国际标准化比值（INR）≥ 1.5

其他：

35. 研究者认为其他不适合参加本试验的情况。

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