CD19-CAR-DNT细胞疗法临床招募——针对复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤
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CD19-CAR-DNT细胞疗法是由浙江大学医学院附属第二医院血液科钱文斌教授团队发起并联合广东瑞顺生物技术有限公司开展的全球首个用于治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）的临床试验。
入组标准
这是一项针对同类首创 RJMty19（CD19-CAR-DNT）细胞疗法的、开放标签、单剂量、I 期研究。该研究旨在评估 3+3 剂量递增方案中，RJMty19 的5个剂量组（DL）分别为：1×106， 3×106， 9×106， 2×107 和3×107CAR-DNT细胞/kg体重。入选人群标准包括存在可测量病灶，既往接受至少2线治疗，ECOG 评分为0-1。所有患者均接受氟达拉滨和环磷酰胺的清淋化疗预处理。主要终点是剂量限制毒性、不良事件的发生率和具有显著临床意义的实验室指标异常。次要终点包括药代动力和药效学指标，以及客观反应率（ORR）和疾病控制率（DCR）。
年龄要求
年龄18~75岁（含临界值），性别不限。
符合淋巴瘤特征
复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤，定义为符合以下一项或者多项：1）复发定义：经二线或以上治疗达到缓解（疗效 PR 及 CR）后复发；2）难治定义：a）对二线或以上治疗无缓解：末次治疗最佳疗效为PD或SD（SD 需治疗至少2周期）；b）自体干细胞移植（ASCT）后<12个月内复发（必须有活检证实的复发）或进展；如接受了挽救治疗，则需对末次治疗无缓解（SD 或 PD）。
可测量病灶
存在可测量病灶（Lugano2014标准，详见附录17.1），满足以下条件之一：1）淋巴结病灶长轴长度超过15mm（短轴长度可测量）；2）淋巴结外病灶长轴和短轴长度均超过10mm。
排除标准
1.既然接受过CAR-T细胞治疗以及CD3/CD20或CD3/CD19双抗药物者需要排除；
2.病理提示CD19弱阳需要排除。
目前的研究结果
截至2023年7月31日，在15例被纳入研究的B-NHL患者中，有12例患者可评估（包括1名仅输注10天的受试者）。在第28天完成DLT评估的11例患者中，有5例（45.5%）为男性，平均年龄为59.7岁（范围45-74岁）；在基线时，73%的患者的IPI评分为≥3（范围 0-4)；既往治疗的中位线数为3线（范围2-9）。此外，5例患者既往接受过BTKi治疗，4例患者在入组前曾接受过来那度胺 / 维奈克拉治疗。没有患者接受过CAR-T疗法。单次输注RJMty19后，没有观察到GvHD（移植物抗宿主病）、ICANS（免疫细胞相关神经毒性综合征）和SAEs（严重不良反应）病例。只有1例患者出现2级CRS（细胞因子释放综合症），但在24小时内症状缓解。除发热外，所有≥3级不良事件均为血液学毒性，包括白细胞减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、血小板计数减少和贫血。
在接受≥9×106CAR-DNT细胞/kg体重（DL≥3；N=5）治疗的患者中， 第28天B超影像结果显示的最佳DCR和ORR分别为100%（5/5）和40%（2/5）。DL4组患者中有一例患者的肿瘤病灶（SPD）在第31天和第61天退缩87%。体内动力学数据显示，CD19-CAR-DNT细胞以剂量依赖性方式扩增， 在第5天至第7天之间达到峰值，DL4组患者（n = 3）的平均峰值达到384个CAR+ 细胞/ul外周血。
那么未来，DNT/CAR-DNT细胞是否会替代CAR-T？钱文斌教授认为，回答这个问题还需要更多针对CAR-DNT细胞的临床研究所带来的循证医学证据来验证，但是开发通用型CAR-T细胞疗法是CAR-T疗法获得临床普及应用的关键，也是免疫细胞疗法发展的必经之路，因为唯有通用，方能降低成本，提升普惠性。「而异体来源的DNT细胞因为不引起移植物抗宿主病（GvHD）和宿主抗移植物反应（HvGR），所以天然具备了作为通用型细胞治疗产品的特征。」
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