//上海元宋生物//
YSCH-01
瘤内注射
在全球范围内，癌症一直是严重威胁人类健康的重大疾病，尤其是晚期实体瘤，其治疗面临着诸多挑战，患者的生存质量和预后往往不尽如人意。近年来，随着医学科技的不断进步，新型抗癌药物和治疗方法的研发成为了攻克癌症的关键突破口。其中，重组L-IFN腺病毒注射液（YSCH-01）作为一种极具创新性的肿瘤免疫基因治疗产品，正逐渐崭露头角，为晚期实体瘤患者带来了新的希望。
癌症的治疗手段历经了手术、放疗、化疗以及近年来兴起的免疫治疗等多个阶段。尽管这些治疗方法在一定程度上提高了癌症患者的生存率，但对于晚期实体瘤患者而言，仍然存在许多未被满足的临床需求。传统治疗方法往往存在副作用大、易产生耐药性以及对转移性肿瘤疗效不佳等问题。因此，开发一种更加有效、安全且具有针对性的治疗方法迫在眉睫。溶瘤病毒疗法作为一种新兴的癌症治疗策略，近年来受到了广泛关注。其基本原理是利用天然或经过基因工程改造的病毒，特异性地感染并裂解肿瘤细胞，同时激发机体的抗肿瘤免疫反应。重组L-IFN腺病毒注射液（YSCH-01）正是基于这一理念，由上海元宋生物技术有限公司自主研发而成。该药物已先后获得美国药监局（FDA）和中国药监局（NMPA）的临床批件，标志着其从实验室研究迈向了临床应用的重要阶段。
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重组L-IFN腺病毒注射液（YSCH-01）在临床试验中的作用机制主要基于其溶瘤病毒载体特性以及L-IFN蛋白的免疫调节作用，具体如下：
溶瘤腺病毒的靶向裂解作用：YSCH-01以复制型人源5型腺病毒为载体，该载体能特异性地在肿瘤细胞中复制，而对正常细胞无明显毒性。随着病毒在肿瘤细胞内的不断复制，可导致肿瘤细胞破裂死亡，从而起到直接杀伤肿瘤细胞的作用。
L-IFN蛋白的直接杀伤作用：插入到腺病毒载体中的L-IFN基因可随病毒载体在肿瘤细胞内大量复制，并在肿瘤细胞内大量表达并分泌L-IFN蛋白，L-IFN蛋白本身对肿瘤细胞具有直接杀伤作用。
激活机体抗肿瘤免疫反应：L-IFN蛋白能够刺激免疫系统，发挥免疫调节作用。它可以诱发肿瘤细胞自身抗原显著提呈，增强机体对肿瘤细胞的识别能力，大大削弱肿瘤免疫逃逸能力。同时，还能逆转免疫刹车蛋白PD-L1阴性肿瘤为强阳性，为联合免疫检查点单抗序贯联合用药提供了理论基础，从而有效激活患者自身的抗肿瘤免疫反应，起到抑制给药部位肿瘤和远端转移灶的双重作用。
此外，研究还发现YSCH-01具有一些独特的优势。例如，它主要依赖于长效免疫记忆性NK细胞发挥抗癌作用，区别于传统其他溶瘤病毒主要依赖T细胞抗癌的特点；它能够显著提升肿瘤细胞自身抗原提呈，大大削弱肿瘤免疫逃逸能力；并且能逆转免疫刹车蛋白PD-L1阴性肿瘤成强阳性，为联合免疫检验点单抗序贯联合用药提供了临床再开发基础。
（一）前期研究者发起的临床试验（IIT）
在正式开展大规模注册临床试验之前，YSCH-01进行了一系列由研究者发起的临床试验（IIT），这些试验为后续的研究奠定了坚实的基础。2024年，上海元宋生物技术有限公司联合上海交通大学附属第六人民医院南院泌尿外科刘峰主任团队在Journal of ImmunoTherapy of Cancer杂志上发表了题为“YSCH-01在晚期实体瘤患者中的初步疗效和安全性：一项研究者发起的试验”的论文。这项单中心、开放标签的临床研究共纳入了14例晚期实体瘤患者，涵盖了肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌和头颈部肿瘤等多种适应症。研究分为剂量递增阶段和剂量扩展阶段，首选给药方式为肿瘤内注射，次要给药方式为腹腔注射。剂量递增阶段的受试者在接受首剂2周后若无DLT发生，则开始接受连续的每周给药，疗程共22周；剂量扩展阶段的受试者则每周接受剂量为5.0×1011病毒颗粒的药物共20周。研究结果显示，在11例疗效可评估的患者中，总体客观缓解率ORR为27.3%，疾病控制率DCR为81.8%；中位无进展生存期PFS为4.97个月，中位总生存期OS为8.62个月。在安全性方面，13例安全性评估的患者中，不良事件（AEs）总发生率为92.3%，药物不良反应（ADRs）总发生率为84.6%，>3级AE总发生率为7.7%，未发生导致死亡的 AEs/ADRs。最常见的不良反应为发热（69.2%）、恶心（30.8%）、呕吐（30.8%）等，这表明 YSCH-01 注射液在晚期实体瘤患者中安全性、耐受性良好，具有初步疗效，凸显了其优异的临床开发潜力。
（二）注册临床试验（YSCH-01-CN001）
在前期IIT研究的基础上，2024年6月17日，元宋生物溶瘤病毒产品 YSCH-01 的注册临床试验（YSCH-01-CN001）分中心启动会在杭州市第一人民医院顺利召开，这标志着该药物进入了更为规范和严格的临床试验阶段。当日下午便完成本试验首例患者的知情同意程序，并于6月27日在该中心完成首例患者的首次给药，至今未见剂量限制毒性（DLT），这表明YSCH-01的注册I/IIa期临床试验已进入实质性研究阶段，安全性得到初步验证。YSCH-01（ChiCTR2400083915）项目是一项I期、单臂、开放标签的临床试验，旨在评价YSCH-01用于治疗复发/难治性晚期实体瘤受试者的安全性/耐受性，确定其临床推荐剂量以及评价YSCH-01治疗复发/难治性晚期实体瘤的初步疗效。
（三）临床试验的拓展与推进
随着临床试验的不断推进，研究团队也在积极拓展YSCH-01的应用场景和给药方式。在IIT临床研究阶段，除了常规的瘤内注射外，还探索了雾化、颅内注射、腹腔注射、胸腔注射等独特给药方式，并且均取得了不错的效果。例如，2024年2月23日，YSCH-01在上海交通大学附属第六人民医院南院完成了首例雾化给药，这也是国际上首次实现溶瘤病毒雾化方式给药。雾化给药具有起效快、给药剂量小、副作用少、操作便捷等优点，尤其适用于晚期肺原发或继发肿瘤患者。目前，该创新给药方式已进入临床验证阶段，为肺部肿瘤患者带来了新的治疗希望。
2025年3月，YSCH-01临床研究启动会在湖南省肿瘤医院圆满召开，该研究旨在评估其用于晚期实体瘤治疗的安全性、耐受性及初步疗效，进一步扩大了临床试验的范围和影响力。2025年4月，在上海市肺科医院，一项在晚期实体瘤受试者中评估YSCH-01瘤内注射的安全性/耐受性和初步疗效的开放、单/多次给药剂量递增及剂量扩展临床研究，已完成首例受试者CT引导下经皮肺穿刺给药，再次验证了该药物在不同医院和治疗场景下的可行性和安全性。
四、临床试验结果与分析
从目前已完成的临床试验阶段来看，YSCH-01展现出了令人鼓舞的结果。在有效性方面，无论是前期IIT研究中显示的27.3%的总体客观缓解率和81.8%的疾病控制率，还是注册临床试验中初步观察到的对复发/难治性晚期实体瘤的治疗效果，都表明该药物具有显著的抗肿瘤活性。与其他同类溶瘤病毒产品相比，如挪威生物技术公司Circio的Oncos-102在I期临床试验时的DCR仅为40%，美国Theriva Biologics公司的溶瘤病毒疗法VCN-01的DCR仅为25%，YSCH-01的数据明显更优，显示出了更强的治疗潜力。在安全性方面，虽然试验过程中出现了一些不良反应，如发热、恶心、呕吐等，但大多为轻至中度，且 3级以上不良事件（AE）/药物相关不良反应（ADR）总发生率仅为7.7%，未发生导致死亡的AE/ADR。这说明YSCH-01在可接受的安全范围内，患者能够较好地耐受治疗。而且，随着对药物作用机制的深入理解和临床试验的进一步优化，未来有望通过调整给药剂量、方式或联合其他治疗手段，在提高疗效的同时进一步降低不良反应的发生率。
瘤内注射是一种将药物直接注入肿瘤组织内部的给药方式，相比口服、静脉注射、皮下注射等传统给药方式，在肿瘤治疗中具有独特优势，尤其适用于实体瘤治疗。具体优势如下：
1. 提高肿瘤局部药物浓度，增强疗效
传统给药（如静脉注射）中，药物需经血液循环到达肿瘤部位，过程中会被代谢、稀释，到达肿瘤的药量可能仅为给药总量的极少部分（即“首过效应”和“分布损耗”）。瘤内注射可直接将药物注入肿瘤组织，使肿瘤局部药物浓度显著高于全身其他部位，能更直接地作用于癌细胞，提高对肿瘤细胞的杀伤或抑制效果，减少因药物浓度不足导致的治疗失败。
2. 降低全身毒副作用
多数抗肿瘤药物（如化疗药、溶瘤病毒等）具有细胞毒性，全身给药时可能对正常组织（如骨髓、胃肠道、肝肾功能）造成损伤，引发恶心、呕吐、骨髓抑制等副作用。瘤内注射通过局部给药减少药物进入血液循环的量，降低药物在全身正常组织的分布，从而减少对健康细胞的影响，降低全身毒副作用的发生率和严重程度，提高患者耐受性。
3. 针对性作用于肿瘤微环境
肿瘤微环境（如肿瘤周围的血管、免疫细胞、纤维化组织等）是影响治疗效果的关键因素，传统给药难以精准调控这一局部环境。瘤内注射可直接将药物送达肿瘤微环境，例如：溶瘤病毒（如YSCH-01）可在肿瘤内复制，选择性破坏癌细胞，同时激活局部免疫反应；局部注射抗血管生成药物可直接抑制肿瘤新生血管，阻断其营养供应。
4. 减少药物耐药性风险
全身给药时，肿瘤细胞可能因药物浓度不足而逐渐产生耐药性（如通过基因突变逃避药物作用）。瘤内注射的高局部浓度可在短时间内对肿瘤细胞形成强杀伤压力，减少耐药细胞株的存活和增殖机会，延缓或降低耐药性的产生。
5. 适用于特殊肿瘤类型或部位
对于位置相对表浅（如皮肤癌、乳腺癌）或可通过影像引导精准定位（如肺癌、肝癌、胰腺癌）的实体瘤，瘤内注射可通过穿刺技术（如CT、超声引导）直接给药，尤其适用于无法手术切除、全身治疗效果不佳的晚期或复发肿瘤。对于体积较大、血供较差的肿瘤（传统给药难以渗透），瘤内注射可直接突破肿瘤组织的物理屏障，确保药物接触核心病灶。
6. 与局部治疗技术协同增效
瘤内注射可与手术、放疗、消融等局部治疗手段联合使用，例如：术后残留肿瘤组织内注射药物，降低复发风险；放疗前注射药物，通过局部高浓度增强放疗敏感性（如部分药物可破坏肿瘤细胞DNA修复机制）。
需注意的是，瘤内注射并非适用于所有肿瘤，其优势依赖于肿瘤的位置（是否可穿刺）、大小（过大或弥漫性转移可能难以完全覆盖）等因素。但在实体瘤局部治疗中，瘤内注射凭借“精准、高效、低毒”的特点，成为重要的治疗手段之一，尤其在溶瘤病毒、免疫制剂、化疗药等领域应用广泛。
瘤内注射药物的方式并非适合所有肿瘤患者，其适用性受到肿瘤类型、位置、大小、分期及患者自身状况等多种因素的限制。
1. 适合瘤内注射的情况
实体瘤且位置表浅或可精准定位：对于皮肤癌、乳腺癌（浅表病灶）、肝癌（部分靠近肝脏表面）、肺癌（外周型病灶，可通过CT/超声引导穿刺）等实体瘤，若肿瘤位置相对固定、可通过影像技术（如超声、CT、MRI）精准定位，且穿刺路径安全（避开大血管、神经、重要脏器），瘤内注射是可行的。例如，外周型肺癌可通过CT引导经皮穿刺给药，肝癌可通过超声引导经皮或腹腔镜下注射。
肿瘤体积适中且局限：单个或少数几个局限的肿瘤病灶（如寡转移灶）更适合瘤内注射，药物可较均匀地分布于肿瘤组织内，发挥局部杀伤作用。
2. 不适合瘤内注射的情况
血液系统肿瘤或弥漫性转移肿瘤：白血病、淋巴瘤等血液系统肿瘤不存在实体瘤病灶，无法进行瘤内注射；若肿瘤已广泛转移（如全身多处器官扩散），仅针对局部病灶注射无法控制整体病情，需依赖全身治疗（如化疗、靶向药）。
肿瘤位置特殊，穿刺风险高：若肿瘤位于颅内深部、纵隔、大血管旁、脊柱旁等关键部位，穿刺可能导致大出血、神经损伤、器官破裂等严重并发症，此时不适合瘤内注射。
肿瘤体积过大或呈弥漫性生长：巨大肿瘤（如直径超过10cm）或病灶弥漫、边界不清时，药物难以均匀分布于全部肿瘤组织，可能导致局部疗效不佳，且反复穿刺风险增加。
患者自身状况不耐受穿刺：若患者存在严重凝血功能障碍（如血小板极低）、严重感染、恶病质（极度消瘦、器官功能衰竭）等情况，穿刺可能引发出血、感染加重等风险，不适合采用瘤内注射。
瘤内注射的核心优势是“局部精准给药”，但该方式依赖肿瘤的实体特性、可及性及患者的耐受能力。因此，临床中需结合肿瘤的具体特征（类型、位置、分期）、患者身体状况及治疗目标，由医生综合评估后选择是否采用，通常作为局部治疗的补充手段，与全身治疗联合使用以提高疗效。
