携带KRASG12D突变晚期实体瘤
QLC1101联合用药
癌症，作为全球范围内严重威胁人类健康与生命的重大疾病，始终是医学领域攻克的重点目标。在癌症的发生发展进程中，基因突变扮演着极为关键的角色。KRAS基因，作为人类肿瘤中最常见的致癌基因之一，其突变广泛存在于约30%的肿瘤之中，涵盖了高达90%的胰腺癌、30%-40%的结直肠癌以及15%-20%的肺癌 。在KRAS众多的突变亚型里，KRAS G12D突变具有独特的生物学特性，它是胰腺癌中最为常见的KRAS基因突变类型，出现频率高达36%；在结直肠癌和非小细胞肺癌中也较为常见，占比分别约为12%和4% 。长期以来，由于KRAS G12D靶点特殊的结构特征以及复杂的信号传导机制，其药物研发难度极大，远超已取得突破的G12C靶点，致使KRAS G12D长期被视为“不可成药”靶点，这一困境严重限制了携带该突变的晚期实体瘤患者的治疗选择，使得他们在面对疾病进展时往往缺乏有效的应对手段 。
然而，随着医学科研的不断探索与创新，新的希望正在涌现。QLC1101作为一款极具潜力的新型药物，为这一棘手难题带来了曙光。它是齐鲁制药自主研发的一款高选择性、可口服的小分子靶向药物，其核心作用机制在于能够精准地与KRAS G12D突变蛋白特异性结合，进而阻断该蛋白异常激活所引发的致癌信号传导通路，从根本上抑制肿瘤细胞的生长与增殖。当前，关于QLC1101的研究正在稳步推进，该研究有望为携带KRAS G12D突变晚期实体瘤患者带来全新的、更为有效的治疗方案，填补相关治疗领域的空白，显著改善患者的生存质量与预后情况。
KRAS G12D突变
KRAS基因在细胞信号传导通路中处于核心地位，正常情况下，它参与调控细胞的生长、分化、增殖以及存活等关键生理过程。当KRAS基因发生突变时，尤其是G12D突变，会导致其编码的KRAS蛋白处于持续激活状态，不断向细胞内传递异常的增殖信号，从而驱动肿瘤细胞的恶性转化、不受控制地生长以及远处转移 。在胰腺癌患者群体中，KRAS G12D突变的高发生率使得胰腺癌成为了一种恶性程度极高、预后极差的肿瘤，素有“癌王”之称。由于缺乏有效的靶向治疗药物，胰腺癌患者的5年生存率长期徘徊在个位数。在结直肠癌和非小细胞肺癌中，KRAS G12D突变同样会导致患者对传统化疗药物以及部分靶向治疗药物的敏感性降低，疾病进展风险增加，患者生存时间显著缩短。据统计数据显示，携带KRAS G12D突变的结直肠癌患者，其疾病复发率相较于野生型患者明显升高，无进展生存期和总生存期均显著缩短。在非小细胞肺癌领域，这类突变患者往往难以从现有的EGFR、ALK等靶向治疗以及免疫检查点抑制剂治疗中获得理想的临床获益 。
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现有治疗手段的局限性
对于携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者，目前临床上主要的治疗手段仍然以传统化疗为主。然而，化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞也具有较强的毒性作用，导致患者在治疗过程中会出现一系列严重的不良反应，如恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等，这些不良反应极大地降低了患者的生活质量，甚至有些患者因无法耐受而不得不中断治疗。同时，由于肿瘤细胞对化疗药物容易产生耐药性，使得化疗的疗效逐渐降低，患者的疾病进展难以得到有效控制。免疫治疗，如PD-1/PD-L1抑制剂，虽然在部分癌症患者中取得了显著的疗效，但对于携带KRAS G12D突变的实体瘤患者，其有效率相对较低。这主要是因为KRAS G12D突变会导致肿瘤微环境发生改变，使得免疫细胞难以有效识别和杀伤肿瘤细胞，从而限制了免疫治疗的效果。此外，针对其他靶点的靶向治疗药物，由于无法精准作用于KRAS G12D突变，对这类患者往往疗效不佳。因此，开发一种专门针对KRAS G12D突变的有效治疗药物迫在眉睫。
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QLC1101的研发前景
QLC1101的出现为携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者带来了新的希。临床前研究显示QLC1101能够特异性地与KRAS G12D突变蛋白结合，阻断其与下游效应分子的相互作用，从而有效抑制肿瘤细胞的增殖和存活。在多种肿瘤细胞系和动物模型实验中，QLC1101展现出了显著的抑瘤效果。例如，在KRAS G12D突变的肺癌和胰腺癌动物模型中，给予QLC1101治疗后，肿瘤体积明显缩小，肿瘤生长速度显著减缓。同时，研究还发现QLC1101能够调节肿瘤微环境，增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，为联合免疫治疗提供了理论基础。此外QLC1101的口服剂型使得患者用药更加便捷，提高了患者的依从性。基于这些令人鼓舞的临床前研究结果，开展QLC1101的临床研究，进一步评估其在人体中的安全性、耐受性和有效性具有重要的科学价值和临床意义。
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入选标准
1.受试者自愿签署知情同意书（ICF），经研究者判断能够理解和遵循研究的要求，依从性好，配合随访。这是确保研究顺利进行的基础，只有患者充分了解研究内容并愿意积极配合，才能保证研究数据的准确性和可靠性。
2.Ib 期：签署ICF当日年龄为18-75周岁，男女不限；II期：签署ICF当日年龄为≥18周岁，男女不限。考虑到不同年龄段患者的身体机能和对药物的耐受性可能存在差异，对年龄范围进行了合理设定，以保证研究结果的普适性。
3.组织学或细胞学证实的晚期（转移性或不可切除）实体瘤患者。明确的病理诊断是确定患者是否符合研究条件的关键，只有确诊为晚期实体瘤的患者才可能从本研究的治疗中获益。
4.经标准治疗失败或不能耐受标准治疗、无标准治疗或拒绝接受标准治疗。这部分患者由于现有治疗手段无法满足其治疗需求，急需新的治疗方案，因此成为本研究的重点招募对象。
5.研究者依据RECIST v1.1标准，确认受试者存在至少一个经计算机断层扫描（CT）和/或核磁共振（MRI）记录的可测量病灶。可测量病灶的存在对于评估药物疗效至关重要，通过影像学检查能够直观地观察肿瘤的变化情况。
6.ECOG PS评分：0或1。该评分用于评估患者的体力状况，0分表示患者活动能力完全正常，与患病前活动能力无差异；1分表示患者能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动。选择ECOG PS评分0或1的患者，能够保证患者在研究过程中具有较好的耐受性，减少因身体状况太差而无法完成研究的情况。
7.预计生存期≥3个月。这是为了确保患者有足够的时间接受药物治疗并观察疗效，避免因患者生存期过短而无法准确评估药物的效果。
8.筛选时具有充足的器官功能，包括血常规、肝肾功能、心脏功能等指标在正常范围内或在可接受的异常范围内。良好的器官功能是患者能够耐受药物治疗的前提，只有各器官功能基本正常，才能保证药物在体内的正常代谢和发挥作用。
9.育龄期女性受试者处于非哺乳期，首次用药前3天内血妊娠试验结果必须为阴性。对于有生育能力的女性和未绝育的男性，必须同意在签署ICF至末次给药后至少180天内采取有效避孕措施。这是为了避免药物对胎儿造成潜在影响，保护受试者的生殖健康。
QLC1101的临床试验进展
QLC1101是一种创新性靶向KRAS G12D的小分子抑制剂，其化学结构经过精心设计，能够与KRAS G12D靶点特异性结合。通过与靶点的结合，QLC1101可以阻止编码鸟苷酸释放蛋白（SOS）催化的核苷酸交换和/或KRAS G12D/GTP/RAF1复合物的形成，从而抑制突变体KRAS依赖性信号转导，从根本上阻断KRAS G12D突变型肿瘤的生成和发展。QLC1101为口服胶囊剂型，这种剂型便于患者服用，能够提高患者的依从性，同时有利于药物在胃肠道的吸收，保证药物的稳定释放和持续作用。
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联合用药方案
在本研究中，QLC1101将与其他药物进行联合使用。联合用药的选择是基于临床前研究和相关临床经验，旨在通过不同作用机制的药物协同作用，增强对肿瘤细胞的杀伤效果，同时降低肿瘤细胞对单一药物产生耐药性的风险。具体的联合用药方案将根据不同的实体瘤类型和患者的个体情况进行调整。
在非小细胞肺癌队列中，可能会考虑将QLC1101与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）联合使用，利用免疫治疗激活患者自身免疫系统，与QLC1101的靶向抑制作用相结合，实现对肿瘤细胞的双重打击。
在结直肠癌队列中，可能会联合化疗药物，如氟尿嘧啶类、奥沙利铂等，通过化疗药物直接杀伤肿瘤细胞，与QLC1101的靶向抑制作用形成互补。QLC1101可针对肿瘤细胞特定的驱动靶点发挥抑制作用，阻断其增殖信号通路，而化疗药物能更广泛地作用于快速分裂的肿瘤细胞，二者协同可更全面地遏制肿瘤生长，同时减少因单一治疗方式导致的肿瘤细胞逃逸机会。
对于乳腺癌队列，尤其是激素受体阳性的患者，可能会考虑QLC1101与内分泌治疗药物（如芳香化酶抑制剂、他莫昔芬等）联合使用。QLC1101的靶向作用可干扰肿瘤细胞的生存微环境，而内分泌治疗药物能抑制激素对肿瘤细胞的刺激，两者从不同层面抑制肿瘤进展，延缓疾病恶化，提高治疗的持续效果。
在胰腺癌队列中，由于胰腺癌对单一治疗反应较差，可能会采用QLC1101与吉西他滨等化疗药物以及放疗联合的综合治疗方案。QLC1101的靶向抑制可增强肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性，化疗药物直接杀伤肿瘤细胞，放疗则可精准针对局部肿瘤病灶进行打击，三者协同形成多维度的抗肿瘤攻势，力求提高胰腺癌的治疗有效率，改善患者的生存质量。
总之，QLC1101的联合用药方案始终以患者的具体病情为核心，通过科学合理的药物搭配，最大化发挥协同抗肿瘤作用，同时尽可能降低不良反应，为不同实体瘤患者提供更具针对性和有效性的治疗选择。
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QLC1101的作用机制
QLC1101作为一种高选择性靶向KRAS G12D的小分子抑制剂，其作用机制主要包括以下几个方面。
阻断核苷酸交换和复合物形成：QLC1101可与KRAS G12D靶点特异性结合，阻止编码鸟苷酸释放蛋白（SOS）催化的核苷酸交换，进而抑制KRAS G12D从无活性的GDP结合状态转变为有活性的GTP结合状态，同时阻止KRAS G12D/GTP/RAF1复合物的形成，从而切断突变体KRAS依赖性信号转导通路，抑制肿瘤细胞的增殖信号。
抑制下游信号分子磷酸化：通过降低突变KRAS蛋白的活性，抑制下游ERK和AKT等关键信号分子的磷酸化，使肿瘤细胞无法获得生长和侵袭所需的信号，从而降低其生长和侵袭能力，抑制肿瘤的发展。
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QLC1101的临床试验数据
关于QLC1101联合用药治疗携带KRAS G12D突变晚期实体瘤患者的 Ib/II期临床研究。
安全性数据：I期结果显示，常见的不良反应有腹泻（30%）、疲劳（25%）、皮疹（20%）。还可能出现1-2级肝酶升高，不过可通过减量或保肝药缓解。严重副作用较为罕见，包括间质性肺炎（<5%）、心脏QT间期延长。
有效性数据：存在一些个案数据，如一位58岁胰腺癌（KRAS G12D）患者，在化疗失败后入组QLC1101试验，服药3个月后 CA19-9下降70%，肿瘤稳定；一位 42岁肺癌（KRAS G12D）患者，入组后肿瘤缩小30%，且已持续用药8个月。
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QLC1101的显著优势
QLC1101联合用药治疗携带KRAS G12D突变晚期实体瘤患者的 Ib/II期临床研究，其显著优势主要体现在以下方面：
靶向精准副作用小：QLC1101是高选择性靶向KRAS G12D的小分子抑制剂，只针对携带KRAS G12D突变的癌细胞，对正常细胞伤害极小，相比传统化疗，副作用明显更小，患者耐受性更好。
联合用药效果更佳：QLC1101联合化疗，可增强抗癌效果，同时减少肿瘤耐药性的产生；联合免疫治疗，如PD-1/PD-L1抑制剂，能够激活免疫系统，提高患者的长期生存率；联合其他靶向药，可以实现多通路抑制，让癌细胞无处可逃，进一步提升治疗效果。
给药方式便捷：QLC1101为口服胶囊剂型，相比传统化疗的静脉给药方式，患者更容易接受，治疗体验更好，也提高了患者的依从性，更有利于长期治疗。
填补治疗空白：KRAS G12D靶点长期被视为“不可成药”靶点，全球范围内尚无针对该突变的靶向抑制剂获批上市，QLC1101的出现有望填补这一领域的治疗空白，为携带该突变的晚期实体瘤患者提供新的有效治疗选择。
