抗癌新突破！UC503注射液：双靶向CD19/BCMA，精准狙击多发性骨髓瘤！

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    主要终点

    将通过以下参数来评估整个研究期间UC503的安全性和耐受性：

    1. 推注UC503后28天内的DLTs；

    2. 整个研究期间的不良事件，不良事件将根据NCI CTCAE 5.0版标准进行分级，但CRS与ICANS、急性GvHD、肿瘤溶解综合征（TLS）和免疫效应细胞相关噬血细胞增多综合征IEC-HS的将分别根据2018 ASTCT、MAGIC 、Cairo—Bishop和ASTCT panel guidelines 2018的评分系统进行分级；

    3. 临床体格检查、体力状况ECOG评分；

    4. 生命体征（如血压、心率、体温、呼吸频率、氧饱和度）；

    5. 心脏评估，包括心电图（ECG）和超声心动图评估LVEF；

    6. 实验室检查：包括血常规、血生化和凝血参数；

   7. 代谢、影像学检查：PET-CT/增强CT/CT/MRI。

    次要终点

    1. 第28天、第2个月、第3个月、第4个月、第6个月、第9个月、第12月和整个研究期间的抗多发性骨髓瘤应答情况，包括sCR、CR、VGPR、PR、MR、SD、PD和ORR；

    2. 评价DOR、OS和PFS、RFS；

    3. 通过qPCR或NGS对MRD进行评估。

    受试者必须满足以下所有入选标准才可入组本研究：

    1. 年龄18～75周岁，性别不限；

    2. 参考《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）》诊断为多发性骨髓瘤：（1） 骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和/或组织活检证明为浆细胞瘤；且有SLiM CRAB特征之一:SLiM指：• 【S】骨髓单克隆浆细胞比例≥60%；• 【Li】受累/非受累血清游离轻链比≥100（受累轻链数值至少≥100 mg/L）；• 【M】MRI检测有>1处5 mm以上局灶性骨质破坏。CRAB指：• 【C】校正血清钙>2.75 mmol/L【校正血清钙(mmol/L)=血清总钙(mmol/L)-0.025×血清白蛋白浓度(g/L)+1.0(mmol/L)，或校正血清钙(mg/dl)=血清总钙(mg/dl)-血清白蛋白浓度(g/L)+4.0(mg/dl)】；• 【R】肾功能损害（肌酐清除率<40 ml/min或血清肌酐>177μmmol/L)；• 【A】贫血（血红蛋白低于正常下限20 g/L或<100 g/L)；• 【B】溶骨性破坏，通过影像学检查（X线片、CT、MRI或PET-CT）显示1处或多处溶骨性病变。（2） 复发和难治性多发性骨髓瘤的定义如下：• 必须接受过至少3种治疗方案（包括无论是否进行过造血干细胞移植的诱导治疗和维持治疗，都被视为一个治疗方案）；• 必须接受过蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38抗体；• 必须对最后一个治疗方案具有耐药性【耐药性的定义为在进入研究前接受最后一种抗多发性骨髓瘤药物方案治疗期间或治疗完成后60天内（以最后一剂药物剂量为基准）有记录的疾病进展】。

    3. 至少有一个可测量病灶，包括以下至少一项标准：• 血清M蛋白大于或等于0.5 g/dL；• 尿M蛋白大于或等于200 mg/24小时；• 血清游离轻链（FLC）测定：涉及的FLC水平大于或等于10 mg/dL（100 mg/L），前提是血清FLC比值异常；• 经活检证实的可评估浆细胞瘤；• 骨髓浆细胞占总骨髓细胞的比例大于30%；

    4. 通过经验证的正式固定、石蜡包埋肿瘤组织的免疫组织化学（IHC）检测，证明细胞膜BCMA表达及CD19表达情况（例如，骨髓活检或浆细胞瘤）。

    5. 预期生存期≥12周（由研究者判断）；

    6. ECOG状态评分≤2分；

    7. 供者特异性抗体DSA阴性；

    8. 筛选期内的最后一次评估表明，具备足够的器官功能包括肾功能和肝功能，定义为：• 肌酐清除率≥60 mL/min（按照Cockcroft-Gault公式计算）；• 丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤3× ULN（正常上限）；• 总胆红≤1.5×ULN（合并吉尔伯特综合征病史的受试者者，要求总胆红≤2.5×ULN)。

    9. HLA-DSA抗体检测阴性；

    10. 有生育能力的女性在入组前7天必须进行血清妊娠反应检测，结果呈阴性。在本研究内，有生育能力的女性受试者和伴侣有生育能力的男性受试者，以及他们的伴侣，从筛选期到UC503给药后12个月必须使用有效的避孕方法。无生育能力被定义为绝经后至少1年，或有不孕证实文件记录的女性（先天或后天）；

    11.在开展任何研究特定程序之前获得书面知情同意书。

     符合以下任何一项的受试者不能入组本研究:

    1. 入哺乳期妇女；

    2. 不愿意接受随访15年；

    3. 对研究流程依从性差；

    4. 受监护或托管的法律上无行为能力的人；

    5. 既往接受过CAR-T治疗且发生≥4级的CRS或神经毒性；

    6. 入组前，既往抗MM治疗药物（包括已批准的疗法和其他试验性药物）仍处在5个半衰期内；

    7. 减瘤治疗后疾病进展；

    8. 活动性中枢神经系统异常或病史中有以往MM治疗相关的不可逆严重中枢神经毒性导致的中枢神经系统器质性病变或中枢神经系统功能障碍；

    9. 入组前8周，进行过放射免疫治疗或放疗；

    10. 在筛选前3个月内开展HSCT，供者淋巴细胞推注需在筛选前6周完成；100天以内曾接受自体干细胞移植的患者；曾接受allo-HSCT患者；或曾接受实体器官移植患者；

    11. 存在针对UC503的供者特异性抗HLA抗体；

    12. 需要在UC503推注前4周内接受全身性治疗的活动性急性或慢性GvHD；

    13. 无法停用免疫抑制剂的自身免疫性疾病患者；

    14. 患者正接受或在清淋前4周内已经接受高剂量（总剂量60 mg地塞米松或相当量其他糖皮质激素药物）的系统性糖皮质激素药物治疗；

    15. 已知对UC503或其相关成分存在过敏反应；

    16. 入组前6个月内有任何已知未控制的心血管疾病或以下任何情况: ≥2级室性或房性心律失常、≥2级心动过缓、心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、症状性充血性心力衰竭、脑血管意外或一过性脑缺血发作、肺栓塞、深静脉血栓形成、标准药物控制不佳的高血压。或筛选时超声心动图或多门控采集扫描（MUGA）评估的左心室射血分数（LVEF）< 45% ；

    17. 入组前6个月内有任何已知未控制的肺部疾病或以下任何情况:肺栓塞、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化史、机化性肺炎(如闭塞性细支气管炎)、药物性肺炎、特发性肺炎或筛查时胸部CT扫描显示活动性肺炎的证据。允许有放射场放射性肺炎/肺纤维化史，有症状或控制不良的间质性肺疾病，临床显著的肺功能异常;

    18. 筛选前3个月内存在高血压危象或高血压脑病病史；

    19. 入组时，经充分治疗仍未有效控制的活动性细菌、真菌、原虫或病毒感染，以及入组前7天内血培养阳性；

    20. 筛选前3个月内实施过任何重大手术；

    21. 筛选前4周内接种过减毒活疫苗；

    22. 筛选期间的任何异常发现、医疗状况或实验室检查结果，研究人员认为可能危及患者安全；

    23. 任何医疗或手术治疗计划可能干扰研究的正常进行；

    24. 筛选前2年内存在另一种恶性肿瘤（排除原位基底或鳞状宫颈癌或皮肤基底细胞癌）；

    25. 患者的精神状况致其无法理解研究的性质、范围和可能后果，和/或不愿合作；

    26. 患者入组时乙肝表面抗原（HBsAg）或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性且外周血乙型肝炎病毒（HBV）DNA 滴度检测大于正常值范围；丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且外周血丙型肝炎病毒（HCV）RNA 滴度检测大于正常值范围者；人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性；人类嗜T淋巴细胞病毒（HTLV）抗体阳性；梅毒螺旋体抗体阳性；巨细胞病毒（CMV）DNA 检测阳性者；

    27.对任何可能使用的药物存在禁忌症，包括清淋药物如氟达拉滨和环磷酰胺，或控制不良反应的药物如托珠单抗。