疾病控制率100%，国产KRAS G12C抑制剂ZG19018片能否成为KRAS G12C实体瘤‘黑马’？临床疗效数据揭晓中！
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癌症，作为威胁人类健康的重大疾病，其复杂性一直是医学研究攻克的难点。在众多导致癌症发生发展的因素中，基因突变占据着重要地位。KRAS基因便是其中备受瞩目的存在。KRAS基因属于RAS基因家族，这个家族就像是细胞生长、增殖和分化过程中的 “信号指挥官”。正常情况下，KRAS基因编码的蛋白质在接收细胞外生长信号后，会通过与GTP（三磷酸鸟苷）结合而激活，进而将信号传递给下游一系列通路，有序地调控细胞的各种活动 。然而，当KRAS基因发生突变时，情况就变得棘手起来。
KRAS基因突变在多种癌症中频繁出现，如非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等。以非小细胞肺癌为例，约13%的患者存在KRAS基因突变；在结直肠癌中，这一比例约为30%-40% 。其中，KRAS G12C突变是较为常见的一种突变类型，它是指KRAS基因第12号密码子上的甘氨酸被半胱氨酸替代。这种突变会使KRAS蛋白处于持续激活状态，就像一个失控的 “信号指挥官”，不断地向细胞发出错误的增殖信号，促使肿瘤细胞疯狂生长、增殖，并且更容易发生转移和侵袭 。
长期以来，KRAS基因被视为 “不可成药” 靶点。这是因为KRAS蛋白表面相对光滑，缺乏明显的可供药物结合的“口袋”，传统的药物研发思路难以对其进行有效干预。但随着科研技术的不断进步，针对 KRAS G12C突变的靶向治疗药物研发取得了突破，ZG19018片便是其中备受期待的一员 。
ZG19018片是由苏州泽璟生物制药股份有限公司自主研发的I类小分子抗肿瘤新药，拥有全球知识产权。泽璟生物针对KRAS G12C这一极具挑战性的靶点，投入大量精力进行研究。从最初的药物分子设计，到通过无数次的实验筛选和优化，再到进入临床试验阶段，每一步都凝聚着研发团队的智慧与心血 。
独特的作用机制
ZG19018片是一种KRAS G12C选择性共价抑制剂，其作用机制犹如一把精准的 “分子钥匙”，能够特异性地开启抑制KRAS G12C突变蛋白的 “锁”。
共价结合KRAS蛋白：ZG19018能够结合至KRAS蛋白分子开关II区域下方的变构结合口袋，并与附近的半胱氨酸残基Cys12形成共价结合。
锁定KRAS G12C蛋白状态：通过这种共价结合，将KRAS G12C锁定在与二磷酸鸟苷（GDP）结合的非活化状态，使其无法转换为与三磷酸鸟苷（GTP）结合的活化状态。
抑制下游信号通路：由于KRAS G12C被锁定在非活化状态，进而选择性抑制了KRAS G12C的活化，阻断了下游多条信号通路的激活，如RAF/MEK/ERK等信号通路。
抑制肿瘤细胞增殖：下游信号通路的抑制，阻碍了肿瘤细胞内的一系列增殖信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖，发挥抗肿瘤作用。
截至2023年1月31日，研究取得了一些初步但有价值的结果。在完成DLT评估的14例患者（8男6女）中，中位年龄为65岁 。其中，11例（78.6%）为非小细胞肺癌患者，2例（14.3%）为结直肠癌患者，1例（7.1%）为宫颈癌患者 。12例患者（85.7%）接受过≥1线标准治疗，2例患者（14.3%）接受过≥3线标准治疗 。
在剂量探索方面，450mg BID剂量组被确定为最大给药剂量，因为在此剂量下有2例患者出现了 DLT，分别为3级γ-GGT升高和3级ALT升高 。为了进一步探索更合适的剂量，新增了400mg BID剂量组，目前该剂量组正在进行研究 。
安全性方面，13例患者（92.9%）出现了治疗相关不良事件。常见的治疗相关不良事件包括恶心（42.9%）、腹泻（42.9%）、呕吐（35.7%）、AST升高（35.7%）、γ-GGT 升高（35.7%）、ALT升高（28.6%）等 。这些不良事件大多为轻至中度，通过相应的对症治疗措施能够得到较好的控制，这也在一定程度上显示了药物的安全性在可接受范围内 。
在有效性评估上，部分详细数据已逐步明晰。在非小细胞肺癌患者队列中，根据已有的评估，经独立评审委员会评估，客观缓解率（ORR）达到了 27.3%（11例患者中有3例部分缓解） 。疾病控制率（DCR）则为72.7%，意味着除了达到部分缓解的患者外，还有部分患者的病情处于稳定状态，肿瘤未出现明显进展 。从缓解持续时间来看，初步观察到达到缓解的患者，其中位缓解持续时间尚未成熟，但已有部分患者持续缓解时间超过6个月，显示出药物疗效的持续性 。
在结直肠癌患者中，2例患者接受治疗后，虽然样本量较小，但也呈现出一定的疗效信号。其中1例患者病情稳定，肿瘤标志物水平出现了一定程度的下降 ，从侧面反映出药物对肿瘤生长可能存在抑制作用 。
整体来看，在所有可评估疗效的患者中，经研究者评估，ZG19018片的疾病控制率达到了64.3% 。这一数据表明，在KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中，有相当比例的患者在接受药物治疗后，病情得到了不同程度的控制，肿瘤生长速度减缓 。
从已有的初步观察数据来看，部分患者在接受ZG19018片治疗后，肿瘤的生长得到了一定程度的控制，这为后续进一步评估药物的抗肿瘤活性奠定了基础 。我们从同类KRAS G12C抑制剂的联合用药临床试验结果来看，如Adagrasib与抗PD-1抗体pembrolizumab联用，一线治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，在7名可评估患者中达到了100%的疾病控制率，4名患者获得确认部分缓解，且肿瘤缩小幅度为37%-92%。这提示了KRAS G12C抑制剂联合免疫治疗药物可能具有较好的治疗前景，或许ZG19018片在未来与其他药物联合治疗时也能取得良好效果，但这还需要进一步的临床试验来证实。
在针对KRAS G12C突变的靶向治疗药物领域，除了 ZG19018片，还有一些其他已上市或处于临床试验阶段的药物，如美国安进公司的 Sotorasib（AMG510）以及礼来公司的 LY3537982 等 。
Sotorasib是全球首个获批上市的KRAS G12C抑制剂，于2021年5月被FDA加速批准用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌 。它的出现打破了KRAS “不可成药” 的僵局，为KRAS G12C突变患者带来了新的希望 。在临床试验中，Sotorasib在部分患者中显示出了一定的抗肿瘤活性，如在特定的非小细胞肺癌患者群体中，能够延长患者的无进展生存期 。然而，随着临床应用的开展，也逐渐发现了一些问题，如部分患者会出现耐药现象，且在一些患者中不良反应较为明显，限制了其更广泛的应用 。
礼来公司的LY3537982是一款新一代KRAS G12C特异性抑制剂，已经在海外进入3期临床研究 。在2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的数据显示，在不同瘤种中展现出了一定的疗效 。在8位携带KRAS G12C突变、未接受过KRAS抑制剂治疗的经治 NSCLC 患者中，达到38%的总缓解率和88%的疾病控制率；在14位曾接受过一种KRAS抑制剂治疗的患者中，总缓解率为7%，疾病控制率为64% 。在20名结直肠癌患者中，总缓解率为10%，疾病控制率为90%；胰腺癌中的总缓解率和疾病控制率分别为42%和92% 。并且，LY3537982在临床试验中只需每天两次50mg的低剂量就可产生疗效，且单药治疗组中仅4.8%患者发生≥3级治疗相关不良事件 。
与这些同类药物相比，ZG19018片具有自身的特点。从作用机制来看，虽然都是针对KRAS G12C突变蛋白进行抑制，但在结合位点、结合方式以及对下游信号通路的影响程度等方面可能存在差异 。在临床前研究中，ZG19018片展现出了良好的药代动力学特性，如较高的生物利用度、能够穿越血脑屏障以及在肿瘤组织中的高浓度富集等，这些优势有可能转化为在临床治疗中的更好疗效，尤其是对于可能发生脑转移的患者以及提高肿瘤局部药物浓度以增强抗肿瘤效果方面具有潜在优势 。
