复发或难治性
外周T细胞淋巴瘤
在肿瘤治疗领域，复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（R/R PTCL）一直是困扰医学界的难题。这类患者在经过标准治疗后病情复发，或者对初始治疗无响应，生存状况堪忧。外周T细胞淋巴瘤是一组起源于胸腺后成熟T淋巴细胞或自然杀伤（NK）细胞的异质性非霍奇金淋巴瘤，约占非霍奇金淋巴瘤的10%-15%。与常见的B细胞淋巴瘤相比，PTCL具有独特的生物学行为、临床特征和治疗反应 。PTCL亚型众多，包括成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）、间变大细胞淋巴瘤（ALCL）等，不同亚型在发病机制、临床表现和预后上存在显著差异。
PTCL是一组异质性很强的非霍奇金淋巴瘤，约占非霍奇金淋巴瘤的10%-15%，包括多种亚型（如血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤等）。其特点是：
治疗难度高：传统化疗（如CHOP方案）缓解率低，约30%-50%患者会在治疗后复发，复发后中位生存期仅6-12个月。
未满足需求大：目前获批的二线药物有限（如普拉曲沙、西达本胺等），部分患者对现有疗法耐药，亟需新的靶向药物。
XNW5004片的作用机制
靶向EZH2的表观遗传调控疗法
XNW5004片是信诺维医药研发的口服选择性EZH2抑制剂（EZH2为zeste基因增强子同源物2），其作用机制主要通过抑制表观遗传调控关键酶，阻断肿瘤细胞增殖并诱导凋亡，具体如下：
一、核心靶点：EZH2的生物学功能
EZH2的分子定位：EZH2是多梳蛋白复合体2（PRC2）的催化亚基，主要功能是催化组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化（H3K27me3）。H3K27me3是重要的表观遗传沉默标记，可抑制抑癌基因、细胞分化相关基因的表达。
EZH2在淋巴瘤中的异常激活：基因突变：约10%-30%的滤泡性淋巴瘤（FL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）存在EZH2功能获得性突变（如Y641F、A677G等），导致H3K27me3异常升高，促进肿瘤细胞增殖。
非突变型激活：在无EZH2突变的淋巴瘤中，EZH2可能通过上游信号通路（如PI3K-AKT、MAPK）被过度激活，同样参与肿瘤进展。
二、抑制EZH2介导的表观遗传调控
直接抑制EZH2催化活性：XNW5004通过与EZH2的催化结构域结合，竞争性抑制S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的结合，阻断H3K27的甲基化过程。
结果：H3K27me3水平降低，原本被沉默的抑癌基因（如p16、p21）和促分化基因重新表达，诱导肿瘤细胞周期停滞或凋亡。
选择性靶向突变型与野生型EZH2：对突变型EZH2（如Y641F）的抑制活性更强，对野生型EZH2的抑制具有选择性，可减少正常细胞毒性（相比非选择性抑制剂）。
重塑肿瘤免疫微环境：EZH2抑制可上调肿瘤细胞表面MHC I类分子表达，增强CD8+T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤。
减少肿瘤微环境中调节性T细胞（Treg）和髓系抑制细胞（MDSC）的浸润，改善免疫抑制状态。
三、在淋巴瘤中的作用机制示例
以滤泡性淋巴瘤（FL）为例：突变型EZH2驱动肿瘤：FL中EZH2 Y641F突变导致H3K27me3异常富集，抑制B细胞分化相关基因（如BCL6、IRF4）的正常表达，使细胞停滞在未成熟状态并无限增殖。
XNW5004 的干预：抑制突变型EZH2，降低H3K27me3水平，重新激活抑癌基因和分化基因。诱导肿瘤细胞向成熟B细胞分化，同时促进凋亡，减少肿瘤负荷。
XNW5004片的临床试验数据
XNW5004片是信诺维医药自主研发的EZH2抑制剂。根据已公开的临床试验数据，其在治疗淋巴瘤方面展现出了良好的抗肿瘤疗效与安全性，具体如下：
缓解率：截至2022年7月15日，在复发或难治性血液系统恶性肿瘤患者的I期研究中，共有15名患者入组并接受XNW5004治疗，9个可评估的患者中，客观缓解率（ORR）为33.3%，疾病控制率（DCR）为78%。
无进展生存期和缓解持续时间：I期研究中未达到中位无进展生存期（mPFS）和中位缓解持续时间（mDOR），且在所有疾病稳定（SD）的患者中，病灶持续缩小。
典型病例疗效：1例弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者接受2个周期的XNW5004，病灶减少了59.8%，经过4个周期的治疗，病变减少了70%以上。1名滤泡性淋巴瘤（FL）患者接受2个周期的 XNW5004治疗后，皮下病变和腋窝淋巴结明显减少，PET-CT显示摄取明显减少，疗效评价为部分缓解（PR），经过4个周期的治疗，PET-CT显示皮下病变和腋窝淋巴结的代谢继续减少，疗效评价为完全缓解（CR）。
另外，根据2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的I期临床试验数据,XNW5004在各个剂量组和各瘤种中均展现出良好的抗肿瘤疗效，且具有良好的安全性和耐受性。
XNW5004片的显著优势
XNW5004是信诺维自主研发的EZH2抑制剂，与其他EZH2抑制剂相比，其优势主要体现在选择性高、疗效良好、安全性佳以及联合治疗潜力大等方面，具体如下：
选择性更高：XNW5004是一种具有高选择性的EZH2小分子抑制剂，能更精准地作用于靶点，减少对其他正常细胞和蛋白的影响，从而降低副作用，相比一些选择性相对较低的EZH2抑制剂，具有更好的治疗窗。
疗效良好：在临床前体外、体内多个实体瘤模型上，XNW5004展示出良好的抗肿瘤活性。其I期临床实验显示出优于同类EZH2选择性抑制剂的疗效。截至2022年7月15日的I期研究中，9个可评估的患者中客观缓解率（ORR）为33.3%，疾病控制率（DCR）为 78%，未达到中位无进展生存期（mPFS）和中位缓解持续时间（mDOR），且在所有疾病稳定（SD）的患者中，病灶持续缩小。
安全性好：XNW5004在整体人群中的安全性较好，I期临床试验展现了潜在的Best-in-class的安全性，作为小分子药物，预期副作用相对较少，相比一些传统化疗药物等，对患者身体状况和生活质量影响更小。
联合治疗潜力大：EZH2抑制剂可以调节免疫微环境，有逆转PD-1耐药的可能，因此XNW5004与PD-1联用可能延长PD-1的治疗持续时间，提高患者的生存获益。同时EZH2与PARP1的相互作用在修复DNA中发挥着重要的作用，抑制EZH2和PARP，有望成为解决PARP抑制剂耐药的一个有效途径。
- END -
