非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌病例的85%。在过去的几十年中，尽管NSCLC的治疗取得了显著进展，如手术技术的改进、化疗药物的发展以及近年来免疫治疗和靶向治疗的突破，但对于晚期患者，尤其是不可切除局部晚期或转移性患者，总体预后仍然不佳，5年生存率较低。
分子生物学的深入研究揭示了NSCLC中存在多种驱动基因突变，这些突变成为了精准治疗的靶点。BRAF基因编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中的关键组成部分。该信号通路在细胞增殖、分化、存活和迁移等过程中发挥着至关重要的作用。正常情况下，该通路受到严格调控，但当BRAF基因发生突变时，会导致其编码的蛋白持续激活，从而使信号通路过度活化，促进肿瘤细胞的生长、增殖和存活。
BRAF V600E突变是BRAF基因突变中最常见的类型，约占所有BRAF突变的80%-90%。在NSCLC患者中，BRAF V600E突变的发生率约为1%-3%，在肺腺癌中相对更为常见。尽管该突变发生率相对较低，但由于NSCLC患者基数庞大，BRAF V600E突变的患者数量仍不可忽视。携带BRAF V600E突变的NSCLC患者往往具有独特的临床病理特征，例如与吸烟状态的关系存在争议，部分研究提示其在非吸烟者中更为常见，但也有研究显示在吸烟者中也有一定比例。此外，这类患者的肿瘤侵袭性较强，预后较其他驱动基因突变的NSCLC患者更差。在传统治疗方面，如化疗或免疫检查点抑制剂治疗，BRAF V600E突变型NSCLC患者的获益有限，因此急需开发针对该突变的有效靶向治疗策略。
HL-085胶囊与维莫非尼的作用机制
HL-085胶囊（妥拉美替尼）的作用机制
HL-085胶囊，通用名为妥拉美替尼，是一种高度选择性的丝裂原活化蛋白激酶激酶1和2（MEK1/2）抑制剂。MEK1/2是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中的关键蛋白激酶，位于BRAF的下游。当BRAF因V600E突变而持续激活时，会磷酸化并激活MEK1/2，进而MEK1/2磷酸化并激活下游的细胞外信号调节激酶（ERK），最终导致细胞增殖、存活和迁移等一系列促进肿瘤生长的生物学过程。
HL-085 能够特异性地与MEK1/2的 ATP结合位点紧密结合，阻断MEK1/2的磷酸化和激活，从而抑制MEK1/2对ERK的磷酸化作用，有效地切断了RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的下游信号传导。通过这种方式，HL-085抑制了肿瘤细胞的生长、增殖和存活，诱导肿瘤细胞凋亡，并可能抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞的转移能力。在多种携带BRAF或NRAS突变的肿瘤细胞系和动物模型中，HL-085均显示出显著的抗肿瘤活性，为其在临床应用中治疗相关肿瘤提供了坚实的理论基础。
维莫非尼是一种特异性的BRAF抑制剂，主要用于治疗BRAF V600E突变阳性的黑色素瘤，近年来在BRAF V600E突变的NSCLC治疗中也逐渐受到关注。维莫非尼能够选择性地结合BRAF V600E突变体的ATP结合位点，抑制BRAF蛋白的激酶活性，从而阻断RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的上游信号。
对于BRAF V600E突变的肿瘤细胞，维莫非尼通过抑制BRAF的活性，阻止了BRAF对MEK1/2的磷酸化激活，进而中断了整个信号通路的传导，使得肿瘤细胞的增殖和存活信号被切断。与野生型BRAF相比，维莫非尼对BRAF V600E突变体具有更高的亲和力和抑制活性，这使得其能够更精准地针对携带BRAF V600E突变的肿瘤细胞发挥作用，而对正常细胞的影响相对较小，理论上可在有效治疗肿瘤的同时，减少对正常组织的毒副作用。
HL-085胶囊联合维莫非尼治疗BRAF V600E突变的NSCLC并非简单的两种药物叠加，而是具有明确的协同作用机制。
从信号通路的角度来看，维莫非尼抑制BRAF V600E突变体的活性，阻断了信号通路的起始端，减少了对下游MEK1/2的激活信号。然而，在长期使用BRAF抑制剂单药治疗时，肿瘤细胞往往会通过多种机制产生耐药性，其中一种重要的机制是通过反馈调节导致MEK1/2的补偿性激活，从而重新激活下游的ERK信号传导，使肿瘤细胞得以继续增殖。HL-085作为MEK1/2抑制剂，能够直接抑制MEK1/2的活性，即使在BRAF抑制剂存在的情况下，也能有效阻断因反馈调节导致的MEK1/2激活，进一步抑制ERK的磷酸化，从信号通路的下游环节双重阻断RAS-RAF-MEK-ERK信号通路，这种上下游联合阻断的方式能够更彻底地抑制肿瘤细胞的生长信号，增强抗肿瘤效果。
此外，从肿瘤细胞生物学行为的角度分析，联合治疗可能对肿瘤细胞的多种生物学过程产生协同影响。例如，肿瘤细胞的存活和增殖不仅依赖于信号通路的持续激活，还与肿瘤微环境中的血管生成、免疫逃逸等过程密切相关。维莫非尼和HL-085的联合使用可能通过不同机制影响这些生物学过程。维莫非尼可能通过抑制BRAF信号通路，影响肿瘤细胞分泌促血管生成因子，从而间接抑制肿瘤血管生成；HL-085则可能通过调节肿瘤细胞的免疫原性，增强机体免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤作用。两者联合，有可能在抑制肿瘤细胞生长的同时，改善肿瘤微环境，进一步增强抗肿瘤效果。
临床研究数据与疗效评估
HL-085胶囊（妥拉美替尼）联合维莫非尼治疗BRAF V600E突变不可切除局部晚期或转移性非小细胞肺癌的临床研究已取得了多项进展，具体如下：
I期临床研究结果公布：2024年6月12日，《Experimental Hematology & Oncology》期刊发表了相关I期临床研究结果。这是一项开放标签、单臂、多中心的研究，在中国10家医院开展，涵盖剂量递增和剂量扩展阶段。结果显示，在非小细胞肺癌患者中，33例可评估患者的客观缓解率ORR为60.6%，中位无进展生存期PFS为10.5个月，中位缓解持续时间DoR为11.3个月。该研究确定了非小细胞肺癌患者的推荐II期剂量（RP2D）为妥拉美替尼9mg bid+维莫非尼720mg bid。
II期注册临床研究获批：2023年1月6日，HL-085胶囊与维莫非尼联用治疗BRAF V600E突变不可切除局部晚期或转移性非小细胞肺癌的II期注册临床研究获国家药品监督管理局药品审评中心批准。目前，一项评估其有效性和安全性的单臂、开放性、多中心II期临床研究已在国内多家权威癌症中心启动，正在招募患者。
联合用药疗效与安全性良好：根据已公布的研究结果，HL-085胶囊联合维莫非尼在BRAF V600突变实体瘤患者中显示出良好的抗肿瘤活性，且安全性良好。在36例非小细胞肺癌患者中，ORR为60.6%，疾病控制率DCR为87.9%，中位无进展生存期PFS为10.5个月，不良反应可管可控，最常见的治疗相关不良事件包括贫血、血肌酸激酶升高和皮疹等。
在疗效方面，虽然联合治疗显著提高了ORR和PFS，但仍有部分患者对治疗无响应或在治疗一段时间后出现耐药。未来需要深入研究耐药机制，开发克服耐药的新策略，例如探索与其他靶向药物或免疫治疗药物的联合应用，以进一步提高治疗效果。同时，优化治疗方案，如确定最佳的治疗持续时间、探索不同患者群体（如不同年龄、性别、合并症等）的个体化治疗策略，也是未来研究的重点方向。
在安全性方面，尽管目前的不良事件可控，但仍会对患者的生活质量产生一定影响。需要进一步研究如何通过药物剂量调整、支持治疗的优化或开发更具选择性的药物来降低不良事件的发生率和严重程度。此外，长期使用联合治疗的安全性和潜在的远期不良反应也需要进一步观察和评估。
从临床应用的角度，随着该联合治疗方案的逐渐推广，需要建立完善的临床实践指南和规范，以确保医生能够正确地选择患者、合理地使用药物，并对治疗过程中的不良反应进行及时有效的处理。同时，开展更多的真实世界研究，观察该联合治疗在实际临床环境中的疗效和安全性，也将为其广泛应用提供更有力的证据支持。
总之，HL-085胶囊联合维莫非尼治疗BRAF V600E突变NSCLC为肺癌治疗领域带来了新的希望，通过不断的研究和探索，有望进一步提高这类患者的治疗效果和生活质量，为肺癌的精准治疗做出更大的贡献。
对比其他治疗的显著优势
与其他治疗方法相比，HL-085胶囊联合维莫非尼治疗BRAF V600E突变不可切除局部晚期或转移性非小细胞肺癌具有以下优势：
疗效更优：化疗或免疫检查点抑制剂对BRAF V600E突变的非小细胞肺癌治疗效果往往不佳。BRAF抑制剂单药治疗在该类患者中的中位无进展生存期PFS仅5-6.5个月，而HL-085胶囊联合维莫非尼治疗，33例可评估患者的客观缓解率ORR为60.6%，中位PFS为10.5个月，中位缓解持续时间DoR为11.3个月，能更有效地控制肿瘤生长和扩散。
双重抑制信号通路：HL-085是一种选择性丝裂原活化蛋白激酶激酶1和2（MEK1/2）的抑制剂，维莫非尼是BRAF激酶抑制剂，二者通过不同的作用机制共同作用于肿瘤细胞，形成双重抑制，能够更有效地阻断肿瘤细胞的增殖和生存信号通路，相比单药治疗，可更彻底地抑制肿瘤相关信号传导。
安全性良好：HL-085胶囊联合维莫非尼治疗最常见的治疗相关不良事件包括贫血、血肌酸激酶升高和皮疹等，与其他BRAF抑制剂和MEK抑制剂组合的安全性特征一致，不良事件可管可控，不会给患者带来过多额外的身体负担。
适用范围明确：对于既往接受过系统性治疗的BRAF V600E突变的转移性结直肠癌成人患者，HL-085胶囊联合维莫非尼也有治疗效果，且已拟被纳入突破性治疗品种，显示出其在多种BRAF V600E突变肿瘤治疗中的潜力，为这类患者提供了新的治疗选择。
在一项开放标签、单臂、多中心的I期临床试验中，纳入了多种BRAF V600突变实体瘤患者，其中包含了非小细胞肺癌患者，展现出了较好的疗效，可视为临床真实案例。以下是具体情况：
非小细胞肺癌
试验中有33例可评估的非小细胞肺癌患者，接受HL-085胶囊（妥拉美替尼）联合维莫非尼治疗后，客观缓解率ORR为60.6%（20/33），中位无进展生存期PFS为10.5个月，中位缓解持续时间DoR为11.3个月。这表明多数患者肿瘤得到有效控制，病情在较长时间内未出现进展。
结直肠癌
24例可评估的结直肠癌患者，ORR为25.0%（6/24），中位DoR为5.5个月，中位PFS为6.2个月，说明该联合治疗方案对部分结直肠癌患者也有一定疗效，能在一定程度上控制肿瘤生长和扩散。
甲状腺乳头状癌
4例可评估的甲状腺乳头状癌患者，ORR为50.0%（2/4），中位DoR和PFS尚未达到，显示出该治疗方案对此类患者有较好的应用前景。
其他癌症
6例黑色素瘤患者均观察到不同程度的肿瘤缩小；1例胰腺癌患者达到部分缓解，提示HL-085胶囊联合维莫非尼对这两种癌症也可能具有治疗作用。
