重大突破！疾病控制率100%，客观缓解率75%，新型PARP抑制剂IMP4297，为BRCA突变晚期卵巢癌患者带来新希望！
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卵巢癌作为预后最差的妇科恶性肿瘤，复发与耐药问题严重影响患者的生存预后。PARP抑制剂的出现为部分晚期卵巢癌患者带来了生存获益，延长了无进展生存期。在此背景下，一项针对卵巢癌的国内多中心临床研究应运而生，旨在评估IMP4297胶囊在特定晚期卵巢癌患者中的疗效、安全性及耐受性。
IMP4297胶囊是由上海瑛派药业研发的一种新型、高活性PARP抑制剂。PARP作为一种DNA修复酶，在维持基因组稳定性和DNA损伤修复过程中发挥着关键作用。PARP抑制剂能够抑制肿瘤细胞的DNA损伤修复机制，增加肿瘤细胞DNA对损伤因素的敏感性，进而促进肿瘤细胞凋亡。IMP4297通过独特的分子结构，展现出对PARP靶点的高选择性，为其在肿瘤治疗中的应用提供了有力支持。临床前研究数据显示，IMP4297在BRCA1/2突变性肿瘤细胞和移植瘤模型中表现出显著的抑瘤作用。动物实验结果表明，其抗肿瘤活性约为奥拉帕尼的20倍，且安全性更具优势，这为后续的临床试验奠定了良好基础。
IMP4297胶囊的作用机制
IMP4297胶囊作为一种新型聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂，其作用机制主要包括以下几个方面：
抑制PARP酶活性
PARP是一类在DNA损伤修复过程中起关键作用的酶家族。当细胞遭遇DNA损伤时，PARP会被招募到损伤位点，通过催化聚腺苷二磷酸核糖（PAR）链的合成，修饰多种靶蛋白，从而招募其他DNA修复蛋白到损伤部位，启动DNA修复过程。IMP4297胶囊能够进入细胞，与PARP酶的活性位点结合，特异性地抑制PARP的酶活性，阻止其对DNA损伤的识别和修复作用。
诱导肿瘤细胞凋亡
在正常细胞中，DNA损伤可以通过多种修复途径得到及时修复，以维持基因组的稳定性。然而，肿瘤细胞通常存在基因组不稳定和DNA修复缺陷的情况。IMP4297胶囊抑制PARP活性后，肿瘤细胞内的DNA单链损伤无法及时修复，在DNA复制过程中会转化为双链断裂。由于肿瘤细胞本身的双链DNA断裂修复能力有限，这种未修复的双链断裂会不断积累，导致细胞周期阻滞和细胞凋亡，从而达到抑制肿瘤生长的目的。
合成致死效应
对于携带BRCA1/2基因突变的肿瘤细胞，其本身就存在同源重组修复（HR）缺陷，主要依赖PARP介导的碱基切除修复（BER）来维持基因组的稳定性。当IMP4297胶囊抑制PARP活性后，肿瘤细胞的BER途径也被阻断，使得肿瘤细胞因无法有效修复DNA损伤而死亡，而正常细胞由于HR功能正常，可以通过其他途径修复DNA损伤，对IMP4297胶囊相对不敏感。这种利用肿瘤细胞与正常细胞之间DNA修复机制差异而产生的选择性杀伤作用，被称为合成致死效应，是IMP4297胶囊治疗BRCA1/2突变阳性肿瘤的重要理论基础。
临床实验数据
有效性：在既往针对BRCA突变的实体瘤患者的临床试验中：4例铂敏感卵巢癌患者的客观缓解率为75%，疾病控制率为100%。在SABRINA研究中，纳入了先前接受过≥2线铂类化疗的携带胚系和 / 或体细胞BRCA突变的铂敏感复发性卵巢癌患者。经过中位随访15.7个月，对接受塞纳帕利治疗且≥1个可测量病灶的91名患者进行了疗效评估，结果显示客观缓解率为 59.3%（95%CI，48.4-69.2），疾病控制率为 93.4%（95%CI，86.2-97.5）。
无进展生存期（PFS）：研究纳入404名新诊断的、FIGO分期III-IV期的高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌患者，完成一线化疗并取得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）后按照2：1的比例，随机接受每日一次100mg 的塞纳帕利或安慰剂口服治疗。截至2023年3月16日，270名和133名患者分别接受了塞纳帕利和安慰剂治疗，中位随访时间分别为22.4和22.2个月。结果显示，与安慰剂相比，塞纳帕利显著改善了患者的 PFS（未达到vs13.6月，HR0.43，95%CI 0.32-0.58，P<0.0001）。同时，BRCAm组（未达到vs15.6月，HR0.43，95%CI 0.24-0.76，P=0.0026）和BRCAwt组（未达到vs12.9月，HR0.43，95%CI 0.30-0.61，P<0.0001）的PFS都显著改善，即无论患者是否伴有BRCA突变，均能从塞纳帕利治疗中获益。
安全性：在安全性方面，塞纳帕利整体耐受性良好，未发现新的安全信号。在塞纳帕利和安慰剂组中，3级不良事件（AE）的发生率分别为66.3%和20.3%，没有导致死亡的AE，与其他 PARP抑制剂相比非血液学毒性更低。
IMP4297胶囊在一线维持治疗中表现出良好的疗效和安全性，无论患者BRCA突变状态如何均有显著的PFS改善，且安全性方面有一定优势。
还能治疗其他癌症吗？
除了卵巢癌，IMP4297胶囊在小细胞肺癌的治疗方面也有相关研究和进展。
小细胞肺癌：2022年8月，IMP4297联合替莫唑胺用于治疗患有小细胞肺癌的成年患者，获得美国食品药品监督管理局（FDA）颁发孤儿药资格认定。相关的II期临床试验是一项开放性、国际多中心、剂量递增和扩展的研究，旨在评价 IMP4297与替莫唑胺联用在小细胞肺癌受试者中的安全性、耐受性、药代动力学及抗肿瘤活性。
另外，IMP4297胶囊在前列腺癌方面也有开展临床II/III期研究。
