【真实案例分享】从绝望到希望：国产第三代ALK激酶抑制剂CT-3505胶囊，让ALK阳性非小细胞肺癌患者肿瘤缩小，改写治疗格局！

    肺癌是全球范围内发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总数的85%。间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的NSCLC是一种具有独特分子特征的亚型，尽管其在NSCLC患者中占比约为5%-7%，但针对ALK靶点的靶向治疗显著改变了这部分患者的治疗格局，显著延长了患者的生存期，提高了生活质量。

    从第一代ALK抑制剂克唑替尼的问世，到第二代ALK抑制剂如阿来替尼、塞瑞替尼等的广泛应用，ALK阳性NSCLC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）得到了极大改善。然而，随着治疗时间的延长，耐药问题逐渐凸显，无论是第一代还是第二代ALK抑制剂，都难以避免地出现耐药情况，导致疾病进展，这成为了临床治疗中的一大难题。多种对ALK抑制剂耐药的激酶突变体陆续被发现，如L1196M、G1202R、G1269A、F1174X、G1275Q等，这些耐药突变使得现有ALK抑制剂的疗效大打折扣，因此，开发能够克服耐药的新一代ALK抑制剂迫在眉睫。

    在此背景下，CT-3505胶囊应运而生。它作为一款第三代ALK激酶抑制剂，承载着解决 ALK 抑制剂耐药问题、为患者带来新希望的重任。

    CT-3505胶囊是首药控股自主研发的第三代小分子ALK抑制剂。其在治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者的I/II期临床试验中，作用机制主要是通过抑制ALK激酶活性，阻断相关信号通路，从而抑制肿瘤细胞生长，具体如下：

    抑制ALK激酶活性：ALK阳性非小细胞肺癌患者体内，ALK基因融合突变会产生具有持续激活的酪氨酸激酶活性的融合蛋白。CT-3505胶囊作为ATP竞争性抑制剂，可与ALK激酶结合，阻止其催化底物磷酸化，进而抑制ALK激酶活性。

    阻断下游信号通路：ALK激酶激活后会启动下游一系列信号通路，参与调节细胞的生长、转化及抗细胞凋亡等过程。CT-3505通过抑制ALK激酶活性，阻断这些下游信号通路的传导，使肿瘤细胞无法获得生长所需信号。

    抑制肿瘤细胞生长：由于下游信号通路被阻断，肿瘤细胞的增殖和生长受到抑制，从而达到治疗ALK阳性非小细胞肺癌的目的。同时，CT-3505还能有效抑制野生型ALK激酶和若干关键耐药突变体（如F1174L、L1196M、G1202R等）的活性，对一、二代ALK抑制剂耐药的肿瘤细胞也有抑制作用。

    2024年6月，《胸部肿瘤学杂志》发布了CT-3505胶囊治疗晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的I/II期临床研究结果。相关数据如下：

    入组情况：2020年4月21日至2023年8月31日期间，共入组127例晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者，其中62例被纳入I期研究，II期研究中有65例患者接受了CT-3505（600mg每天一次）治疗。

    I期疗效数据：I期研究中经评估的客观缓解率（ORR）为38.3%（23/60），确定每天一次600mg为II期推荐剂量。

    II期疗效数据：总共有88例患者在I/II期研究中接受了CT-3505（600mg每天一次）治疗，所有患者既往均接受过第二代ALK-TKI治疗。在疗效可评估患者中，ORR为47.5%（38/80）；在基线时具有可测量脑病灶的患者中，颅内ORR为37.5%（12/32）。

    安全性数据：CT-3505的耐受性良好。与治疗相关的不良事件发生在85.5％的患者中，其中19.4％的患者经历大于或等于3级事件。

病例一

    患者W，男，49岁。2021年02月无明显诱因出现咳嗽、咳痰，于当地医院就诊，查左肺穿刺活检示腺鳞癌，结合CT诊断为左肺腺鳞癌纵膈双侧肺门淋巴结、肝脏转移。NGS提示为ALK突变。2021年3月开始服用克唑替尼胶囊，因脑部病灶疾病进展于2021年12月参加二代靶向药临床试验。2022年02月，因肺部病灶疾病进展，患者就诊于郑州大学第一附属医院，经医生评估符合三代ALK抑制剂 CT-3505 胶囊的新药临床试验入组条件，于2022年03月17日开始口服CT-3505胶囊，给药剂量为600mg口服，每日一次。服药4周期（28天/周期）后复查CT与MRI，靶病灶整体缩小30%，其中颅内靶病灶缩小37%，达到部分缓解；服药7周期（28天/周期）后复查CT与MRI，靶病灶整体缩小34%，其中颅内靶病灶缩小44%，达到部分缓解。截至目前，患者已累计接受CT-3505胶囊治疗达9周期（28天/周期），肿瘤疗效评估持续PR，期间仅出现1级血乳酸脱氢酶升高，未见其他严重不良反应。该病例充分展示了CT-3505胶囊在经过多线治疗耐药后的患者中，依然能够有效控制肿瘤生长，包括颅内和颅外病灶，且安全性良好。

病例二

    2015年9月体检时发现右肺占位，于当地医院就诊，病理提示右肺腺癌。PET-CT (2015-09-30) 示：1.右肺中叶内侧段不规则软组织肿块影，代谢活跃，符合肺癌表现。2.右肺多发大小不等结节影，部分代谢增高，考虑右肺多发转移。3.纵膈6区及右肺门软组织结节影，代谢增高，考虑多发淋巴结转移。4.右肺胸膜多发结节影，代谢增高，考虑多发转移。因经济原因，口服中药治疗。2016年10月逐渐出现胸闷症状，至当地医院进行胸腔积液引流。于2017年1月开始服用仿版二代ALK-TKI，期间未规律复查。2019年6月开始出现头痛、下肢无力，2019年9月头部MRI显示脑部多发转移，进行脑部放射治疗，神经症状完全缓解，继续口服靶向药物。2020年12月，患者肺部疾病进展，经评估符合三代ALK抑制剂CT-3505胶囊的新药临床试验入组条件，于2021年2月 19日开始口服CT-3505胶囊，给药剂量为300mg口服，每日一次。服药35天后复查，脑部疾病放疗后改变，未见明显变化；肺部病灶接近完全缓解，并持续缓解至最近1次影像学评估。当患者接受CT-3505胶囊治疗超过22月时，肿瘤疗效评估持续缓解，期间仅出现1级高胆固醇血症、2级肌酸磷酸激酶增高和1级低钠血症，未见其他不良反应，安全性良好，仍在持续治疗过程中，疗效和安全性得到患者和家属认可。此病例体现了CT-3505胶囊在长期治疗过程中对患者的有效性维持以及良好的安全性，为晚期ALK阳性NSCLC患者带来了长期生存的希望。