弥漫大B细胞淋巴瘤在全球范围内发病率较高，约占非霍奇金淋巴瘤的30%-40%。在中国，其发病率也呈逐年上升趋势。这种疾病起病较急，临床表现多样，可发生于身体的任何部位，如淋巴结、脾脏、骨髓、胃肠道等，常见症状包括无痛性进行性淋巴结肿大、发热、盗汗、体重减轻等。尽管目前一线标准治疗方案（如R-CHOP方案，即利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）能够使部分患者获得缓解，但仍有相当比例的患者会出现复发或对治疗产生耐药，这部分复发或难治性DLBCL患者的5年生存率仅为20%-30%左右，急需新的治疗手段来改善预后。
DZD8586：创新性的双靶点抑制剂
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DZD8586是由迪哲医药自主研发的一款极具创新性的药物，它是全新的非共价LYN/BTK双靶点抑制剂，具备完全穿透血脑屏障的独特能力。这一特性在治疗中意义重大，因为部分淋巴瘤患者可能会出现中枢神经系统受累的情况，而能够穿透血脑屏障意味着DZD8586有望对这部分患者发挥治疗作用。DZD8586是一种非共价LYN/BTK双靶点抑制剂，其作用机制主要是通过抑制相关信号通路，来达到抑制肿瘤细胞生长的目的。具体如下：
抑制LYN激酶：DZD8586可抑制B细胞受体（BCR）下游的酪氨酸蛋白激酶LYN。LYN是一种重要的信号分子，在BCR信号传导过程中发挥关键作用。通过抑制LYN，可间接抑制PI3K-AKT通路，从而阻断肿瘤细胞生长、增殖和存活相关的信号传递，促使肿瘤细胞生长受到抑制。
抑制BTK激酶：BTK是BCR信号通路中的关键激酶，对B细胞的发育、增殖和存活至关重要。DZD8586对BTK进行抑制，能够直接阻断BCR信号通路，进一步干扰肿瘤细胞的信号传导，使其无法获得生长和存活所需的信号，从而抑制肿瘤细胞的生长。
克服耐药机制：现有BTK抑制剂的耐药性是临床一大难题，主要由C481X突变阻断共价抑制剂与BTK的结合位点，或BTK酶失活或活性显著降低引发非BTK依赖性BCR信号传导途径激活导致。而DZD8586可同时阻断BTK依赖性和非依赖性BCR信号通路，能克服经典BTK耐药突变（C481X）和BTK激酶失活突变，对多种B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）亚型细胞的生长均有抑制作用。
DZD8586的临床试验数据
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抗肿瘤活性良好
缓解率较高：2024年第66届美国临床血液学会（ASH）大会上公布的数据显示，在复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中，客观缓解率呈剂量依赖性增加，25mg剂量组为25%，50mg剂量组为44.4%，100mg剂量组为83.3%，其中3例患者完全缓解。
对多种亚型有效：2024 ASH大会上的另一项研究显示，在≥50mg QD剂量下，94.4%的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者出现肿瘤缩小，客观缓解率为57.9%，其中50mg和75mg剂量下的ORR分别为57.1%和75%。同时，在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）等其他类型的 B-NHL 患者中也观察到显著的肿瘤缓解。
可克服耐药突变：DZD8586可同步阻断BTK与LYN双靶点，对经典C481X突变及L528W、A428D等非BTK依赖性突变均具活性。2025年ASCO会议公布的数据显示，其针对既往接受过多种治疗的CLL/SLL的客观缓解率达84.2%，在各亚组患者中均观察到肿瘤缓解。
安全性相对可控
2025年ASCO年会上公布了DZD8586在3期试验50mg剂量下的安全性评估数据。所有级别最常见的治疗相关不良事件为血小板减少症、中性粒细胞减少症、肺炎等。最常见的3级及以上治疗相关严重不良事件为中性粒细胞减少症、肺炎等。未出现重大心脏事件，如QT间期延长或心房颤动，也没有与药物相关的出血情况，只有1名患者因治疗相关不良事件而停药，且没有治疗相关不良事件导致死亡。
DZD8586 vs 其他BTK抑制剂
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DZD8586是全球首创的非共价LYN/BTK双靶点抑制剂，与其他BTK抑制剂相比，其优势主要体现在克服耐药性、治疗中枢神经系统淋巴瘤以及安全性等方面，具体如下：
克服耐药性更强：BTK抑制剂治疗B细胞淋巴瘤的耐药率高达40%，其中C481X突变和LYN通路激活是主要耐药机制。而DZD8586可同时阻断 BTK依赖性和非依赖性BCR信号通路，能克服经典BTK耐药突变（C481X）和BTK激酶失活突变，覆盖所有BTK突变类型，相比其他仅针对单一耐药机制的BTK抑制剂，优势明显。
可治疗中枢神经系统淋巴瘤：DZD8586是全球首个能够穿透血脑屏障的LYN/BTK双靶点抑制剂，具备中枢治疗潜力，可用于治疗伴中枢侵犯的淋巴瘤患者，填补了这一领域的治疗空白，而多数传统BTK抑制剂不具备这一特性。
疗效表现优异：在治疗慢性淋巴细胞白血病/ 小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）方面，DZD8586在50mg剂量下，客观缓解率高达84.2%，高于部分同类药物。且在复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）的治疗中，其单药完全缓解率也较为突出，优于一些现有靶向药物。
安全性相对较好：DZD8586常见不良反应多数为血液学相关，且这些反应在临床中能够有效监测和管理。2025年ASCO年会上公布的数据显示，其未出现重大心脏事件，如QT间期延长或心房颤动，也没有与药物相关的出血情况，安全性有一定优势。
