第四代EGFR抑制剂PH009-1
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肺癌是全球范围内发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的80%-85%。表皮生长因子受体（EGFR）基因突变在NSCLC中较为常见，尤其是在亚裔人群中，突变率可高达30%-50%。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的出现，显著改变了EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗格局，为患者带来了更好的生存获益。
以吉非替尼、厄洛替尼为代表的第一代EGFR-TKIs，通过竞争性结合EGFR酪氨酸激酶结构域，阻断下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖和生长。然而，大多数患者在使用第一代EGFR-TKIs治疗9-14个月后会出现耐药，其中约50%-60%的耐药患者是由于EGFR基因的T790M突变所致。
为克服T790M突变导致的耐药，以奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼为代表的第三代EGFR-TKIs应运而生。这些药物对EGFR T790M突变具有高度选择性，能够有效抑制携带T790M突变的肿瘤细胞生长。在临床实践中，第三代EGFR-TKIs已成为EGFR T790M突变阳性晚期NSCLC 患者的标准治疗方案，显著延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
尽管第三代EGFR-TKIs取得了显著的疗效，但仍有部分患者会出现耐药，其中C797S突变是导致第三代EGFR - TKIs耐药的重要机制之一。当患者同时携带T790M和C797S双突变，或者19Del/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S三重突变时，目前临床上缺乏有效的治疗手段。因此，开发能够克服C797S耐药突变的新型EGFR-TKIs具有重要的临床意义。
PH009-1作为一款国内研发的第四代EGFR抑制剂，其设计旨在进一步克服第三代药物中出现的耐药问题，如C797S突变，同时探索更优的药物耐受性和减少副作用的可能性。前期的临床前研究表明，PH009-1对所有单突变、双突变和三突变均具有强抑制活性，并且对EGFR野生型细胞具有良好的选择性，这为其在临床上的应用提供了坚实的理论基础。
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靶向抑制多种EGFR突变
PH009-1能够对所有单突变、双突变和三突变的EGFR均具有强抑制活性。比如对EGFR L858R、Del19、T790M、C797S等常见突变，以及更复杂的三突变如19Del/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S等都有很好的抑制作用。临床前研究数据表明，它对携带这些突变的Ba/F3细胞具有有效的抗增殖活性，IC50值处于较低水平，说明其能高效地抑制突变型EGFR细胞的生长。
高选择性减少副作用
该药物在抑制突变型EGFR的同时，对EGFR野生型细胞保持了良好的选择性。例如，其对EGFR野生型Ba/F3细胞的IC50值远高于对突变型细胞的IC50值，这使得PH009-1能够更精准地靶向肿瘤细胞，而对正常细胞的影响较小，从而降低了脱靶效应，减少了治疗过程中不必要的副作用，提高了治疗的安全性和耐受性。
具备良好的透脑潜力
有研究显示，用有效剂量的PH009-1治疗小鼠7天，末次给药后0-8h脑脊液中的浓度超过（≥1.5倍）所有测试突变的IC80。这意味着它能够较好地透过血脑屏障，对可能发生的脑转移病灶也具有潜在的治疗作用，对于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者，尤其是容易出现脑转移的人群，具有重要的临床意义。
总体而言，PH009-1通过其独特的作用机制，在针对EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗中，展现出了克服耐药突变、精准靶向、安全性好以及可能有效治疗脑转移等优势，具有较大的临床应用潜力。
克服耐药性更强：第三代EGFR-TKI奥希替尼等药物耐药问题较为突出，尤其是出现C797S突变等情况时，患者往往面临无药可用的困境。而PH009-1专门针对这类耐药突变进行设计，对T790M/C797S等突变具有显著抑制效果，能有效克服第三代EGFR-TKI的耐药难题，为耐药患者提供新的治疗选择，延长患者的生存期。
靶向抑制范围更广：它对所有单突变、双突变和三突变的EGFR均有强大抑制活性，无论是常见的L858R、Del19突变，还是其他较为棘手的突变类型，都能精准命中，相比一些只能针对特定几种突变类型的EGFR抑制剂，适用的患者群体更广泛。
选择性更高：PH009-1对野生型EGFR和其他激酶抑制较弱，具有良好的选择性及极低的脱靶风险。这使得它能够更精准地作用于肿瘤细胞，减少对正常细胞的损伤，从而降低副作用，提高患者的耐受性和生活质量。
具有免疫调节作用：不同于传统的EGFR抑制剂，PH009-1能通过抑制肿瘤细胞的增殖和分化，削弱肿瘤对免疫系统的抑制，重新唤醒机体对肿瘤细胞的免疫应答，增强肿瘤微环境中免疫细胞的活性。这为其与免疫疗法联合应用奠定了基础，通过多种疗法协同作战，有望进一步提升治疗效果。
口服给药更便捷：采用口服给药的方式，与其他需要静脉注射等方式给药的药物相比，更方便患者长期治疗，能大大提高患者的治疗依从性，也更有利于患者的日常生活。
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目前PH009-1正在进行I/IIa期临床试验，相关的一些临床前及部分临床试验数据已公布，具体如下：
细胞活性数据：在携带不同EGFR突变的工程Ba/F3细胞系中进行测试，PH009-1对携带EGFR突变（L858R、Del19、L858R/C797S、19Del/C797S、L858R/T790M、19Del/T790M、L858R/T790M/C797S、19Del/T790M/C797S）的细胞具有有效的抗增殖活性，IC50分别为2.4、1.3、5.2、1.2、1.1、1.5、2.8、1.9nM，但对EGFR野生型 Ba/F3细胞的影响非常弱，IC50为1135nM，显示出其具有优异的效力和选择性。相比之下，BLU-945对部分突变的活性不如PH009-1。
体内抗肿瘤疗效数据
抑制肿瘤生长：剂量为20mg/kg BID的PH009-1可有效抑制肿瘤生长和EGFR磷酸化，并且在所有较高剂量的测试模型中均观察到肿瘤消退。
长期治疗效果：在含有19Del的HCC827模型（一线治疗）中，小鼠接受了超过200天的治疗，BLU-945组中有1个肿瘤复发，而PH009-1或奥希替尼组中无复发。同时，奥希替尼组小鼠出现死亡，而PH009-1组无死亡情况。
脑渗透能力数据：用有效剂量的PH009-1治疗小鼠7天，末次给药后0-8h脑脊液中的浓度超过（≥1.5倍）所有测试突变的IC80，表明其具有良好的脑渗透能力，对可能发生的脑转移病灶可能有治疗作用。
安全性数据：按照GLP指南，在大鼠和狗体内进行了为期28天的重复给药毒性研究。在狗体内，确定了最高测试剂量为最高非剧毒剂量（HNSTD），基于高血浆暴露量，证实了PH009-1具有广泛的安全性。
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