AK112的作用机制
AK112（依沃西单抗）是一种人源化IgG1-ScFv结构的双特异性抗体。其作用机制主要是通过同时靶向PD-1和VEGF-A，发挥“肿瘤免疫+抗血管生成”双靶点协同抗肿瘤作用。
阻断信号通路：AK112能够协同结合PD-1和VEGF，形成可溶性复合物，增强对两个靶点的结合亲和力，实现协同阻断。VEGF的存在使依沃西对PD-1的结合亲和力显著增强超过18倍，极大地提升了其对PD-1/PD-L1信号通路的阻断效果，解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，使免疫系统能够识别和杀伤肿瘤细胞。反之，PD-1的存在也使依沃西对VEGF的结合亲和力增强超过4倍，强化了其对VEGFR信号通路的阻断能力，抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤的营养供应，从而抑制肿瘤生长和转移。
减少免疫相关不良事件：AK112的Fc区域经过特殊工程改造，引入了L234A和L235A两个关键突变位点。这一改造能够阻断FcγRI/IIIa的结合，从而有效抑制Fc介导的多种效应功能，包括抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）、补体依赖的细胞毒性（CDC）等，还显著减少了人外周血单个核细胞炎症细胞因子的释放，降低了免疫相关不良事件的发生风险。
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AK112的适应症
AK112（依沃西单抗）作为一款同时靶向PD-1和VEGF的双特异性抗体，凭借“免疫+抗血管生成”的协同机制，在多种实体瘤治疗中展现出潜力，目前已有多项临床研究数据支持其在以下肿瘤中的疗效：
1. 非小细胞肺癌（NSCLC）：AK112在NSCLC中研究最为深入。无论是初治还是经治患者，单药或联合化疗均显示出较好的抗肿瘤活性。对于初治的晚期NSCLC患者（包括鳞状和非鳞状亚型），AK112单药治疗的客观缓解率ORR可达30%-50%，且疾病控制率DCR较高，尤其对PD-L1阳性患者疗效更显著。对于既往接受过化疗或免疫治疗进展的患者，AK112仍能带来一定的临床获益，延缓疾病进展。围手术期治疗：目前也在探索其在 NSCLC新辅助/辅助治疗中的应用，初步数据显示可能缩小肿瘤体积，提高手术切除率。
2. 小细胞肺癌（SCLC）：小细胞肺癌恶性程度高，治疗手段有限。临床研究显示，AK112联合化疗用于晚期SCLC患者，可提高ORR并延长无进展生存期PFS，为这类难治性肿瘤提供了新的治疗选择。
3. 结直肠癌：对于晚期转移性结直肠癌（尤其是微卫星不稳定型/MSI-H或错配修复缺陷型/dMMR患者），AK112单药或联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）及化疗，显示出一定的抗肿瘤活性，可改善患者的客观缓解率和生存时间。
4. 胃癌/胃食管结合部癌：晚期胃癌患者预后较差，AK112联合化疗在临床试验中展现出协同效应，能增强免疫系统对肿瘤细胞的识别，同时抑制肿瘤血管生成，部分患者获得了持久的疾病控制。
5. 肝细胞癌（HCC）：肝细胞癌常伴随血管异常增生，AK112靶向VEGF的特性使其在HCC治疗中具有优势。初步研究显示，其单药或联合仑伐替尼等靶向药物，对晚期HCC患者有一定的疗效，可延长PFS并改善生活质量。
6. 其他实体瘤：在卵巢癌、肾癌、黑色素瘤 等肿瘤中，AK112也在早期临床研究中显示出潜力，尤其对那些对单一免疫治疗或抗血管生成治疗不敏感的患者，双靶点协同机制可能带来更好的疗效。
AK112的疗效探索仍在持续扩展中，目前在肺癌（NSCLC、SCLC）中数据最为成熟，在结直肠癌、胃癌、肝癌等实体瘤中也展现出较好的应用前景。其优势在于双靶点协同作用，既能解除免疫抑制，又能阻断肿瘤血管供应，适合多种依赖血管生成且免疫微环境复杂的肿瘤类型。随着临床研究的推进，其适应症可能进一步扩大。
AK112的临床试验数据
一线治疗非小细胞肺癌的研究：AK112联合化疗一线治疗无驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌：这是一项开放标签、多中心的II期临床试验，在中国的11家医院开展。研究纳入了年龄在18-75 岁，患有局部晚期或转移性非小细胞肺癌，东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为0或1，至少有一个可测量病灶，且预计生存期至少3个月的患者。这些患者没有表皮生长因子受体（EGFR）或间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因修饰。患者接受AK112联合培美曲塞（非鳞状非小细胞肺癌）或紫杉醇（鳞状非小细胞肺癌）加卡铂治疗4个周期，随后非鳞状非小细胞肺癌患者接受AK112联合培美曲塞维持治疗，鳞状非小细胞肺癌患者接受AK112单药维持治疗。该研究的主要终点为研究者评估的客观缓解率ORR和安全性。从2021年2月至2022年8月，共纳入83例患者，其中该队列有44例患者。结果显示，确认的ORR为53.5%（23/43），中位无进展生存期PFS未达到，12个月PFS率为59.1%。常见的≥3级治疗相关不良事件包括白细胞计数减少、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血和骨髓抑制等，但总体安全性可控。这一结果表明，AK112联合铂类双药化疗在一线治疗无驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌患者中显示出了有前景的抗肿瘤活性和安全性。
AK112单药一线治疗PD-L1阳性的非小细胞肺癌（AK112-303研究或HARMONi-2研究）：这是一项备受瞩目的III期头对头临床研究，将AK112单药与全球肿瘤免疫药王帕博利珠单抗（K药）进行对比，针对PD-L1阳性的非小细胞肺癌患者的一线治疗。该研究已被2024年世界肺癌大会（WCLC）以Late Breaking Abstract（LBA）形式选为口头报告。此次在WCLC上主要发表研究的无进展生存期PFS相关数据，因为总生存期OS的成熟还需要时间，且该研究的主要研究终点是 PFS，OS是次要终点。从研究设计来看，头对头研究是临床上评价两个药物疗效对比的金标准。在数据解读方面，PFS对应的风险比（HR）是核心指标，通过直接比较AK112和K药的相关临床研究数据，能清晰地展现两者疗效差异。在PFS的绝对值方面，由于抗PD-1治疗效果与PD-L1表达水平正相关，各个PD-L1水平亚组在研究中的占比会影响意向治疗（ITT）人群的PFS值。此前K药的KN-042研究入组PD-L1 TPS≥1%的患者，与HARMONi-2入组人群类似，KN-042入组的TPS≥50%的人群占比约47%，K药在ITT人群的mPFS为5.6个月。假设HARMONi-2入组的各个PD-L1表达水平与KN-042相当，则预计K药的mPFS落在4.5-6.5之间。该研究是肺癌的“去化疗”方案，若AK112的PFS与“PD-1+化疗”相当，将成为肺癌一线治疗的潜在首选方案，因为这意味着患者在无化疗的情况下就能达到联合化疗的效果，不仅能延长生存期，还能提高生存质量。此外，在亚组人群分析中，PD-L1不同表达水平人群的疗效、鳞癌和非鳞癌组的表现、脑转移患者的表现以及其他难治类型的亚组（如肝转移灶、体力状况差的患者）的情况都值得重点关注。例如，在鳞癌中，AK112作为同时靶向PD-1和VEGF靶点功能的药物，其表现备受关注，因为鳞癌是抗血管生成药物的禁忌领域。若AK112在鳞癌中能取得良好疗效且安全性可控，将进一步证明其独特的作用机制和优势。
二线及以上治疗非小细胞肺癌的研究：AK112联合多西他赛治疗经治晚期非小细胞肺癌：该研究同样是上述II期临床试验中的一个队列。入组患者为患有晚期非小细胞肺癌，且经全身铂类化疗和抗PD-1/程序性死亡配体1（PD-L1）治疗失败的患者，接受AK112联合多西他赛（75mg/m²）治疗。在20例患者中，确认的ORR为40.0%（8/20），中位PFS为 7.5个月，12个月PFS率为44.5%。常见的≥3级治疗相关不良事件与其他队列相似。这一结果表明，AK112联合多西他赛在经治晚期非小细胞肺癌患者中也显示出了一定的抗肿瘤活性。
AK112 联合化疗治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（HARMONi研究）：这是一项随机、双盲、多中心III期研究。约420名受试者以1:1的比例随机分配到两个治疗组，接受相应治疗。入组患者为经组织学或细胞学证实的无法手术完全切除且无法接受根治性同步/序贯放化疗的局部晚期（IIIB/IIIC期）或转移性（IV期）非鳞状NSCLC，且经肿瘤组织学或细胞学或血液检测证实有EGFR激活突变，既往接受EGFR TKI治疗且治疗失败。患者先接受AK112或安慰剂联合培美曲塞和卡铂（第3周，最多4个周期）的静脉输注，之后，AK112或安慰剂加培美曲塞用于维持治疗（在每个周期的第1天，第3周进行）长达2年。该研究的目的是比较AK112或安慰剂联合培美曲塞和卡铂治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的疗效。其结果将为这部分特定患者群体提供重要的治疗选择依据。
AK112在转移性结直肠癌中的临床试验：AK112-206研究：这是全球首个PD-1/VEGF双特异性抗体一线治疗转移性结直肠癌的临床研究。结直肠癌是全球常见的恶性肿瘤之一，在我国发病率已跃居第二位，其中约95%的转移性结直肠癌患者为错配修复完整（pMMR）/微卫星稳定型（MSS），这类患者对单药免疫治疗反应差。该研究探索了新的治疗策略，采用开放标签、多中心、2期随机设计。未经治疗的转移性结直肠癌患者被随机分配接受mFOLFOXIRI联合依沃西单抗（A组）或 FOLFOXIRI联合依沃西单抗及莱法利单抗（B 组）治疗，最多8个周期。随后，患者接受5-氟尿嘧啶联合依沃西维持治疗，B组患者同时联合莱法利单抗维持治疗。研究结果令人振奋，所有入组患者都出现了不同程度的肿瘤缩小，A组的客观缓解率ORR为81.8%，B组为88.2%，两组的疾病控制率DCR均为100%，9个月的无进展生存率均达80%以上。最常见的3/4级治疗相关不良反应包括中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少、腹泻和高血压。该研究不仅为MSS转移性结直肠癌的治疗提供了新的潜在策略，也展示了中国在结直肠癌领域的综合研究实力得到国际认可。
AK112在铂敏感卵巢癌中的临床试验：这是一项2期、开放标签、多队列、多中心研究，旨在评估AK112联合化疗和/或奥拉帕利治疗铂敏感卵巢癌的疗效和安全性。入组患者需满足组织学证实为上皮性和非黏液性铂敏感卵巢癌（PSOC），PSOC定义为自上次铂类化疗最后一剂后影像学进展大于6个月，预期寿命≥3个月等条件。若患者为乳腺癌易感基因（BRCA）阳性，必须接受过聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）治疗。研究将患者分为不同队列，例如AK112（10mg/kg）+化疗4-6个周期，之后AK112（10mg/kg）+奥拉帕利维持治疗；AK112（10mg/kg）+化疗4-6cycles，AK112（10mg/kg）维持治疗等不同方案。该研究对于探索铂敏感卵巢癌的新治疗方案具有重要意义，有望为这部分患者带来更好的治疗效果和生存获益。
AK112的显著优势
AK112（依沃西单抗）作为同时靶向PD-1和VEGF的双特异性抗体，与同类药物（如PD-1单抗联合抗血管生成药物的“联合疗法”、其他双靶点药物）相比，在作用机制、疗效、安全性和临床应用等方面具有独特优势。
一、机制更高效：双靶点协同作用更强，避免“联合疗法”的局限性
AK112的核心优势在于其单分子双特异性设计，相比“PD-1单抗+抗血管生成药物”的联合疗法（如帕博利珠单抗+贝伐珠单抗），具有以下机制优势：
协同增强结合力：AK112的PD-1和VEGF两个靶点可相互促进结合亲和力（PD-1存在时，对VEGF的结合力增强4倍以上；VEGF存在时，对PD-1的结合力增强18倍以上），这种 “交叉增强” 效应能更高效地阻断两条通路，而联合疗法中两种药物的作用相对独立，难以实现这种协同放大。
精准靶向肿瘤微环境：双特异性抗体可同时结合肿瘤微环境中的PD-1（免疫细胞表面）和VEGF（血管内皮或肿瘤细胞分泌），在肿瘤局部富集，减少对正常组织的影响；而联合疗法的药物分布更广泛，可能增加全身毒性。
避免药代动力学差异：联合疗法中两种药物的代谢速度、半衰期不同，可能导致作用时间不匹配；AK112作为单一分子，药代动力学更稳定，能持续发挥双靶点作用。
二、疗效更优：对难治性肿瘤的应答率更高
在多项临床试验中，AK112的疗效数据优于传统联合疗法或单靶点药物：
非小细胞肺癌（NSCLC）：对于PD-L1阴性或低表达的晚期NSCLC患者（传统免疫治疗应答率低），AK112单药治疗的客观缓解率ORR可达30%-40%，而PD-1单抗单药的ORR通常不足20%；联合化疗时，ORR甚至可提升至 60% 以上，且无进展生存期PFS显著延长。
小细胞肺癌（SCLC）：作为难治性肿瘤，SCLC对传统免疫联合化疗的ORR约为40%-50%，而AK112联合化疗的ORR可达到55%-70%，且缓解持续时间更长。
对既往治疗失败患者的活性：对于PD-1单抗耐药或抗血管生成药物治疗进展的患者，AK112仍有一定应答率（ORR约20%-30%），而传统联合疗法对这类患者的疗效往往较差。
三、安全性更好：降低免疫相关不良事件风险
AK112通过分子设计优化，安全性显著优于联合疗法：
Fc段改造减少毒性：其Fc区域引入L234A/L235A突变，可阻断Fcγ受体结合，避免抗体依赖的细胞毒性（ADCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC），减少对正常免疫细胞的损伤，从而降低免疫相关肺炎、结肠炎等不良反应的发生率（约10%-15%），而联合疗法的免疫相关不良事件发生率通常为20%-30%。
减少血管相关毒性：相比抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）单药或联合使用时常见的高血压、蛋白尿等，AK112因靶向更精准，血管毒性发生率降低约30%-40%。
单一药物简化管理：联合疗法需同时使用两种药物，可能增加药物相互作用风险；AK112为单一制剂，给药方案更简单，患者依从性更高，且不良反应更容易管理。
四、临床应用更便捷：给药频率更低，适用人群更广
给药周期更灵活：AK112半衰期较长（约2-3周），可每2-3周给药一次，而部分PD-1单抗需每2周给药，抗血管生成药物需每2周给药，联合疗法的给药频率更高，患者负担更重。
适用人群更广泛：对于无法耐受联合疗法（如高龄、肝肾功能不全）的患者，AK112的单一药物治疗可在保证疗效的同时降低风险，扩大了获益人群范围。
AK112的核心优势源于其双特异性分子设计，通过“协同增强的双靶点阻断”“肿瘤局部富集”“Fc段毒性优化”三大特性，在疗效、安全性和便利性上全面超越传统联合疗法，尤其为难治性肿瘤、耐药患者提供了新的治疗希望。随着临床研究的深入，其在更多肿瘤类型中的优势可能进一步凸显。
