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当传统治疗手段对多发性骨髓瘤患者逐渐失去效果，复发与难治成为笼罩在患者心头的阴霾时，南京传奇生物科技有限公司挺身而出，带来了LCAR-B38M CAR-T细胞疗法这一革命性突破。它宛如一颗神奇子弹，精准地命中多发性骨髓瘤细胞的要害——BCMA靶点。与其他疗法不同，LCAR-B38M通过对患者自身T细胞进行改造，使其具备识别并消灭骨髓瘤细胞的能力。临床试验数据令人振奋，高客观缓解率、持久的疗效以及可控的安全性，让它在众多治疗方案中脱颖而出。从最初的临床试验到如今在全球范围内受到广泛关注，LCAR-B38M正一步步改写着多发性骨髓瘤的治疗格局，为患者带来了生存与治愈的新可能。
2024年8月27日，注定是一个被载入中国癌症治疗史册的日子。这一天，国家药监局官网公示，南京传奇生物递交的西达基奥仑赛注射液（即LCAR-B38M CAR-T疗法）上市申请获批 ，用于治疗既往接受过一种蛋白酶体抑制剂和一种免疫调节剂治疗后复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。作为国内第6款获批的CAR-T疗法，它的出现填补了国内相关领域的重要空白。从2014年传奇生物成立并开始研发，到如今成功获批上市，这一路充满了艰辛与挑战。临床试验中，它展现出了卓越的疗效，无论是客观缓解率，还是患者的完全缓解比例，都成绩斐然。LCAR-B38M的获批，标志着中国多发性骨髓瘤治疗正式迈入一个全新的纪元，为广大患者带来了实实在在的福音。南京传奇生物的LCAR-B38M CAR-T细胞疗法，便是这样一颗闪耀的新星。2017年美国临床肿瘤学会年会上，它首次惊艳亮相，在针对复发或难治性多发性骨髓瘤患者的试验中，竟达成了令人惊叹的100%客观缓解率。这一数据犹如一颗重磅炸弹，瞬间在学界和医疗界引发强烈震动。多发性骨髓瘤，作为一种目前仍难以治愈的血液系统恶性肿瘤，严重威胁着患者的生命健康。而LCAR-B38M的出现，无疑为这些患者点亮了希望之光。其独特的设计，靶向B细胞成熟抗原（BCMA），精准地对骨髓瘤细胞进行打击，开启了多发性骨髓瘤治疗的新篇章。
多发性骨髓瘤MM是一种浆细胞恶性增殖性疾病，主要特征是骨髓中的浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），导致骨骼破坏、贫血、肾功能损害以及免疫功能异常等一系列症状。据统计，多发性骨髓瘤约占所有恶性肿瘤的1%，是血液系统恶性肿瘤的10%。随着人口老龄化的加剧，其发病率呈逐年上升趋势。尽管近年来在治疗方面取得了一定进展，但多发性骨髓瘤仍然是一种不可治愈的疾病，复发和难治性病例给临床治疗带来了巨大挑战。
传统上，多发性骨髓瘤的治疗手段主要包括化疗、造血干细胞移植、免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂等。化疗通过使用细胞毒性药物来杀死快速分裂的癌细胞，但同时也会对正常细胞造成损伤，带来一系列严重的副作用，如恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等。造血干细胞移植旨在通过重建患者的造血和免疫系统来治疗疾病，但存在供体来源有限、移植相关并发症以及复发风险等问题。免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂的出现，在一定程度上改善了患者的生存状况，但对于复发或难治性患者，这些传统治疗方法往往效果不佳，患者的预后仍然不容乐观。
在这样的背景下，迫切需要一种创新的治疗方法来突破多发性骨髓瘤治疗的瓶颈，为患者带来新的希望。而南京传奇的LCAR-B38M CAR-T细胞疗法的出现，无疑为这场与病魔的斗争注入了新的强大力量。
LCAR-B38M CAR-T细胞疗法是一种基于基因工程技术的新型免疫治疗方法，其核心原理是利用患者自身的T细胞，经过体外基因改造，使其表达能够特异性识别多发性骨髓瘤细胞表面B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体（CAR），然后将这些经过改造和扩增的CAR-T细胞回输到患者体内，让它们能够精准地识别并攻击骨髓瘤细胞。
具体而言，这一过程包括以下几个关键步骤：首先，从患者体内采集外周血单个核细胞，其中包含T细胞。接着，运用基因工程技术，将编码靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体（CAR）的基因导入采集到的T细胞中。这个CAR就如同给T细胞安装了一个特殊的“导航系统”，使其能够特异性地识别BCMA。LCAR-B38M 中的CAR包含了能够与BCMA特异性结合的单链抗体可变区（scFv），以及用于激活T细胞的信号传导结构域等。经过基因改造后，具有特异性识别能力的CAR-T细胞被大量扩增培养，然后再回输到患者体内。回输后的CAR-T细胞会在患者体内循环，凭借其表面的CAR去特异性地识别多发性骨髓瘤细胞表面高度表达的BCMA抗原。一旦CAR与BCMA结合，就如同启动了T细胞的“战斗开关”，激活CAR-T细胞。被激活的CAR-T细胞会释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒性物质，这些物质能够在多发性骨髓瘤细胞的细胞膜上打孔，使细胞内的物质外泄，从而直接导致骨髓瘤细胞的凋亡。CAR-T细胞还会分泌多种细胞因子，如干扰素-γ、白细胞介素-2等，这些细胞因子可以招募和激活患者体内其他的免疫细胞，如自然杀伤细胞、巨噬细胞等，形成一个更广泛的免疫反应，共同对多发性骨髓瘤细胞进行攻击，增强整体的抗肿瘤免疫效应。它们能够对BCMA抗原产生免疫记忆，一旦多发性骨髓瘤细胞再次出现，记忆性CAR-T细胞可以迅速增殖并发挥杀伤作用，从而持续地对肿瘤细胞进行监控和打击，降低肿瘤复发的风险。
LCAR-B38M CAR-T细胞疗法中的CAR-T细胞经过基因工程改造，能特异性识别多发性骨髓瘤细胞表面的BCMA抗原，精准地攻击肿瘤细胞，对正常细胞的损伤较小。与传统的化疗相比，CAR-T疗法是医生眼中的绿色疗法，对肿瘤细胞的杀伤更为精准，在提高疗效的同时可大幅降低毒副作用。而LCAR-B38M CAR-T细胞疗法在临床试验中展现出了令人瞩目的疗效，如LEGEND-2试验中总反应率较高，部分患者能获得深度缓解，且有患者实现了长期缓解。而LCAR-B38M CAR-T细胞疗法中的CAR-T细胞是一种活的免疫细胞，它可以主动寻找并识别肿瘤细胞，然后通过释放细胞毒性物质等方式直接杀伤肿瘤细胞，并且还能激活机体的免疫系统，产生更广泛的抗肿瘤免疫反应。
独特的双表位设计是LCAR-B38M的一大亮点。它是第二代双特异性嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法，具有两个不同的表位和共刺激结构域，这提高了与表达BCMA的细胞的结合速度和亲和力，可能使其在识别和杀伤肿瘤细胞方面更具优势。在临床试验中，LCAR-B38M表现出了良好的安全性和耐受性，相关的不良事件大多是可控的，与其他靶向BCMA的CAR-T细胞疗法相比，安全性相似或更优。
首先从患者血液中采集T细胞，运用基因工程技术，将编码靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体（CAR）的基因导入T细胞中，使其成为CAR-T细胞。回输到患者体内后，CAR-T细胞会凭借表面的CAR特异性识别多发性骨髓瘤细胞表面高度表达的BCMA抗原并被激活。激活后的CAR-T细胞可释放穿孔素等细胞毒性物质直接杀伤骨髓瘤细胞，还能分泌细胞因子招募和激活其他免疫细胞，形成更广泛的免疫反应。此外，一部分CAR-T细胞会转化为记忆性T细胞，长期监控肿瘤细胞，降低复发风险。
2018年，LCAR-B38M获得中国国家药品监督管理局首个CAR-T临床试验申请批件，并获得美国食品药品监督管理局的IND批准。2022年2月28日，其美国上市申请获美国食品药品监督管理局批准。2022年5月，欧盟委员会授予其附条件上市许可。2024年，其在中国获批上市，作为国内第6款获批的CAR-T疗法，填补了国内相关领域的重要空白。
LCAR-B38M疗效的有力证明
LCAR-B38M在多项临床试验中展现出了卓越的疗效，为其成为多发性骨髓瘤治疗的突破性疗法提供了坚实的数据支撑。
在早期的探索性临床试验中，就已初露锋芒。如前文所述，2017年美国临床肿瘤学会年会上公布的数据显示，在针对复发或难治性多发性骨髓瘤患者的试验中，LCAR-B38M达成了100%的客观缓解率，这一结果震惊了全球医学界。在参与试验的患者中，部分达到了严格的完全缓解，且有患者在治疗一年后仍维持缓解状态，充分显示了该疗法的强大疗效和持久作用。
随后开展的LEGEND-2试验是一项更为全面和深入的研究。该试验纳入了更多的患者，对LCAR-B38M的疗效、安全性和长期生存情况进行了详细评估。结果显示，患者的总反应率较高，许多患者获得了深度缓解。在中位随访一定时间后，部分患者实现了长期缓解，这对于以往被认为难以治愈的多发性骨髓瘤患者来说，无疑是一个巨大的鼓舞。
2019年，传奇生物公布的临床试验数据进一步表明，LCAR-B38M针对复发难治多发性骨髓瘤（R/R MM）的细胞疗法，总缓解率ORR达到100%。在关键性CARTITUDE-1研究中，结果更是令人瞩目。该研究中的复发或难治性多发性骨髓瘤患者出现了深度和持久的缓解，客观缓解率高达98%（95%置信区间（CI）：92.7-99.7），其中78%的患者达到了严格意义的完全缓解（sCR，95% CI：68.8 - 86.1）。在中位18个月随访中，中位缓解持续时间为21.8个月（95% CI，21.8-无法估计）。这些数据充分证明了LCAR-B38M在治疗复发或难治性多发性骨髓瘤方面能够取得显著且持久的疗效，为患者带来了更好的生存希望。
2024年4月24日发表在Journal of Hematology & Oncology上的一项对LEGEND-2试验的5年随访研究成果更是为 LCAR-B38M的长期疗效提供了有力证据。该研究对74名参与者进行了平均65.4个月的随访，结果显示5年无进展生存率PFS和总生存率OS分别为21.0% 和49.1%，随着时间的推移，生存曲线逐渐趋于平缓。完全缓解CR患者的PFS和OS较长，5年生存率分别为28.4%和65.7%。12例患者（16.2%）没有复发，与基线高危细胞遗传学异常无关，所有患者均恢复了正常的体液免疫。这些长期随访数据表明，LCAR-B38M治疗晚期骨髓瘤能够实现长期缓解和生存，进一步凸显了其在多发性骨髓瘤治疗领域的重要价值。
在关注疗效的同时，安全性和耐受性也是衡量一种治疗方法是否可行的重要因素。LCAR-B38M CAR-T细胞疗法在临床试验中表现出了良好的安全性和耐受性，相关的不良事件大多是可控的。
CAR-T细胞疗法在治疗过程中可能会引发一些不良反应，其中细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性是较为常见的两种。细胞因子释放综合征是由于CAR-T细胞在杀伤肿瘤细胞的同时，释放大量细胞因子进入血液循环，导致全身炎症反应，表现为发热、低血压、呼吸困难等症状。神经毒性则可能导致患者出现认知障碍、癫痫发作、失语等神经系统症状。
在LCAR-B38M的临床试验中，虽然也有部分患者出现了不同程度的细胞因子释放综合征和神经毒性，但通过及时有效的临床干预和支持治疗，这些不良反应大多得到了良好的控制，并未对患者的生命安全造成严重威胁。与其他靶向BCMA的CAR-T细胞疗法相比，LCAR-B38M的安全性相似或更优。例如，在一些研究中，LCAR-B38M治疗患者的细胞因子释放综合征和神经毒性的发生率相对较低，且严重程度较轻，患者能够更好地耐受治疗过程。
在长期安全性方面，对接受LCAR-B38M治疗的患者进行的随访研究显示，未发现严重的长期不良反应。虽然有极少数患者出现了第二原发恶性肿瘤，但发生率较低，与其他治疗方法相比，并未显著增加患者的健康风险。总体而言，LCAR-B38M在展现出强大疗效的同时，其安全性和耐受性也为临床应用提供了可靠保障，让患者在接受治疗时能够更加安心。
LCAR-B38M CAR-T细胞疗法的出现，无疑为多发性骨髓瘤的治疗带来了革命性的变化，正逐步改写着该疾病的治疗格局。
从临床治疗角度来看，对于复发或难治性多发性骨髓瘤患者，LCAR-B38M提供了一种全新且有效的治疗选择。以往，这类患者在传统治疗手段失效后，往往面临着无药可治、预后极差的困境。而现在，LCAR-B38M以其高客观缓解率、深度和持久的缓解效果，为这些患者带来了新的生机。许多患者在接受治疗后，病情得到了显著改善，生活质量得到了提高，生存时间也得以延长。
精准靶向性高：与传统化疗药物不同，LCAR-B38M CAR-T细胞疗法能特异性识别多发性骨髓瘤细胞表面的BCMA抗原，精准攻击肿瘤细胞，对正常细胞损伤较小，可降低副作用。
疗效更显著持久：对于复发难治性多发性骨髓瘤，化疗效果往往有限，而LCAR-B38M CAR-T细胞疗法在临床试验中展现出高缓解率，部分患者能获得深度且长期的缓解。
复发率低：CAR-T细胞在体内可持续存在并发挥作用，清除肿瘤细胞后，复发风险相对较低。
个体化治疗：利用患者自身的T细胞进行改造和扩增，能更好地适应患者自身的肿瘤特点和免疫状态。
主动杀伤性更强：CAR-T细胞是活的免疫细胞，可主动寻找并识别肿瘤细胞，通过释放细胞毒性物质等方式直接杀伤肿瘤细胞，还能激活机体免疫系统。
多途径抗肿瘤：CAR-T细胞除直接杀伤肿瘤细胞外，还能分泌细胞因子招募和激活其他免疫细胞，从多个途径对肿瘤细胞进行攻击，不同于一般只针对单一靶点或信号通路的靶向药物。
克服耐药性：其作用机制与靶向药物不同，对于一些对靶向药物耐药的患者，CAR-T细胞疗法可能仍然有效。
独特的双表位设计：LCAR-B38M是第二代双特异性嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法，具有两个不同的表位和共刺激结构域，提高了与表达BCMA的细胞的结合速度和亲和力，在识别和杀伤肿瘤细胞方面更具优势。
良好的安全性和耐受性：临床试验中，LCAR-B38M表现出良好的安全性和耐受性，相关不良事件大多可控，与其他靶向BCMA的CAR-T细胞疗法相比，安全性相似或更优。
