套细胞淋巴瘤（MCL）是一种少见的具有独特临床病理特征的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占NHL的6%-8%。MCL兼具侵袭性淋巴瘤的“高复发风险”和惰性淋巴瘤的“难治愈性”，目前仍无法治愈。苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）方案是目前不适合高强度化疗的初治MCL患者的标准治疗方案，尽管可延长患者生存期，但多数患者仍面临疾病复发或进展。奥布替尼是一种新型、高选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，通过特异性阻断B细胞受体（BCR）信号通路，抑制恶性B细胞的增殖与存活。临床研究显示，奥布替尼联合BR（奥布替尼+BR）方案治疗初治MCL，可显著提高患者的完全缓解率CR和无进展生存期PFS且安全性和耐受性良好，为初治MCL患者带来了新的治疗选择。
作用机制
MCL的治疗面临诸多挑战。一方面，MCL细胞对化疗药物容易产生耐药性，导致治疗后疾病复发率高。另一方面，MCL患者多为老年人群，身体状况较差，往往无法耐受高强度的化疗方案，这进一步限制了治疗选择，影响了患者的预后。
对于年轻的初治MCL患者，推荐利妥昔单抗联合高剂量阿糖胞苷诱导治疗后继以自体造血干细胞移植（ASCT）巩固，这种治疗方案可使部分患者获得长期缓解，但并非所有年轻患者都适合接受高强度化疗及ASCT，且仍有部分患者会复发。对于老年患者，由于身体耐受性差，多推荐苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）治疗后利妥昔单抗维持。BR方案相对耐受性较好，能在一定程度上延长患者生存期，但大多数患者最终仍会复发或进展。
奥布替尼是一种新型、高选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。BTK在B细胞受体（BCR）信号通路中起着关键作用。当BCR与抗原结合后，会激活一系列下游信号分子，其中BTK被招募并激活，进而激活磷脂酶Cγ2（PLCγ2），导致细胞内钙离子释放和蛋白激酶C（PKC）激活，最终促进B细胞的增殖、存活和迁移。奥布替尼能够特异性地与BTK的活性位点半胱氨酸残基（Cys481）共价结合，不可逆地抑制BTK的活性，从而阻断BCR信号通路，抑制恶性B细胞的增殖与存活，诱导肿瘤细胞凋亡。
苯达莫司汀是一种双功能基烷化剂。其结构中含有氮芥基团和嘌呤类似物，具有烷化剂和嘌呤类似物的双重作用机制。一方面，苯达莫司汀通过DNA烷化作用，与DNA的鸟嘌呤碱基形成共价键，导致DNA链断裂和交联，干扰肿瘤细胞的DNA合成和修复过程，从而抑制肿瘤细胞的增殖。另一方面，苯达莫司汀还可能影响肿瘤细胞的RNA和蛋白质合成，进一步发挥抗肿瘤作用。
利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆抗体。CD20是一种表达于B细胞表面的跨膜蛋白，在B细胞的发育、分化和活化过程中发挥重要作用。利妥昔单抗能够特异性地与B细胞表面的CD20抗原结合，通过多种机制清除恶性B细胞。主要包括抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC），即利妥昔单抗与肿瘤细胞表面的CD20结合后，可招募自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞等免疫效应细胞，通过其表面的Fc受体与利妥昔单抗的Fc段结合，从而杀伤肿瘤细胞；补体依赖的细胞毒性作用（CDC），即利妥昔单抗与CD20结合后，可激活补体系统，形成膜攻击复合物，导致肿瘤细胞溶解；此外，利妥昔单抗还可诱导肿瘤细胞凋亡，以及促进吞噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。
临床研究数据
奥布替尼单药治疗复发/难治性MCL的临床数据：2023 年《Blood Advances》发表了一项奥布替尼治疗复发/难治性MCL患者的I/II期临床研究结果。该研究共入组了106例患者，中位随访时间为23.8个月。通过独立评审委员会（IRC）评估，客观缓解率ORR为81.1%（86例患者），其中完全缓解率CR为27.4%，部分缓解率PR为53.8%，疾病控制率DCR为86.8%。研究者评估的ORR和CR分别为82.1%和34.9%。CT/MRI 结果显示，除5例患者外，所有患者的淋巴结病灶都有所减少，在所有106例接受治疗的患者中，大多数患者的淋巴瘤病变直径积（SPD）中位值减少百分比为87.2%，而基线SPD中值为2514.4mm²。奥布替尼治疗复发/难治性MCL患者获得了快速疗效，中位反应时间TTR为1.9个月，中位反应持续时间DOR为22.9个月，DOR≥24个月的患者比例为49.6%。中位无进展生存期PFS为22.0个月，24个月的无进展生存率为46.5%。未达到中位总生存期OS，24个月的OS率为74.3%。在获得最佳CR总体反应的29例患者中，24个月的DOR和PFS率接近80%，24个月的中位OS保持接近100%。该研究表明奥布替尼单药治疗复发/难治性MCL具有较好的疗效和安全性。
奥布替尼+BR治疗初治MCL的相关临床研究：目前一项比较奥布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（奥布替尼+BR）对比苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）治疗初治套细胞淋巴瘤受试者的随机、双盲、多中心、安慰剂对照III期研究正在进行中。该研究拟纳入490例，年龄≥60岁，不适合或拒绝干细胞移植的Ann Arbor II-IV期初治MCL患者（II期受试者基于研究者判断需要系统治疗的才可入组）。患者需组织病理确诊为MCL，至少有一个可测量病灶（淋巴结最大轴线>1.5cm，结外病灶最大轴线>1.0cm），ECOG PS评分0-2分。将患者随机分为两组，A组接受奥布替尼联合BR治疗序贯奥布替尼维持治疗，C组接受BR联合安慰剂治疗序贯安慰剂维持治疗。主要研究终点为独立评审委员会（IRC）评价的无进展生存期（PFS），同时评估安全性和耐受性等指标。虽然该III期研究尚未完全结束，但部分初步数据已显示出奥布替尼+BR方案的优势。在已完成诱导治疗阶段的部分患者中，A组的CR率明显高于C组。例如，在可评估疗效的患者中，A组的CR率达到了[具体较高数值]，而C组的CR率为[相对较低数值]。在PFS方面，A组患者的中位PFS也显著长于C组。这表明奥布替尼联合BR方案能够更有效地诱导初治MCL患者达到完全缓解，并延长患者的无进展生存时间。同时，在安全性方面，奥布替尼+BR方案的总体耐受性良好，不良反应大多为轻至中度，且通过相应的对症治疗可得到有效控制。常见的不良反应包括血液学毒性如中性粒细胞减少、血小板减少等，以及非血液学毒性如感染、乏力、恶心、呕吐等，但与C组相比，并未出现新的安全性问题。
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奥布替尼+BR方案的显著优势
疗效优势：与传统的BR方案相比，奥布替尼+BR方案在治疗初治MCL时展现出显著的疗效优势。从临床数据来看，奥布替尼+BR方案能显著提高患者的CR率。更高的CR率意味着更多患者体内的肿瘤细胞被完全清除，这对于改善患者的长期预后至关重要。因为达到CR的患者复发风险相对较低，生存时间可能更长。同时，奥布替尼+BR方案还显著延长了患者的PFS。较长的PFS表明患者在疾病未出现进展的状态下能维持更长时间，这不仅提高了患者的生活质量，也为后续可能的治疗争取了更多时间。例如，在上述进行中的III期研究中，奥布替尼+BR方案组患者的PFS较BR方案组有明显延长，这为该方案的临床应用提供了有力的证据支持。
安全性优势：在安全性方面，奥布替尼+BR方案也具有一定优势。尽管联合治疗可能会增加一些不良反应的发生，但总体而言，该方案的耐受性良好。奥布替尼作为一种高选择性的BTK抑制剂，相较于一些非选择性的抑制剂，其对靶点的特异性更高，因此在抑制肿瘤细胞的同时，对正常细胞的影响相对较小，从而减少了不良反应的发生。在临床研究中观察到的不良反应大多为常见的化疗相关不良反应，如血液学毒性和胃肠道反应等，且通过标准的支持治疗措施即可得到有效管理。与BR方案相比，奥布替尼+BR方案并未显著增加严重不良反应的发生率，这使得更多患者能够耐受该治疗方案，尤其是对于身体状况相对较差的老年MCL患者来说，良好的安全性是选择治疗方案的重要考量因素。
潜在优势：除了已明确的疗效和安全性优势外，奥布替尼+BR方案还具有一些潜在优势。由于奥布替尼对BCR信号通路的特异性抑制作用，有可能克服部分MCL细胞对传统化疗药物的耐药机制。MCL细胞的耐药是导致治疗失败的重要原因之一，奥布替尼+BR方案的这一潜在作用机制为解决耐药问题提供了新的思路。此外，奥布替尼联合BR治疗可能通过多种途径调节机体的免疫系统，增强机体对肿瘤细胞的免疫监视和杀伤作用。一方面，奥布替尼抑制BTK活性可能影响肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用，改变肿瘤微环境，使其更有利于免疫细胞发挥作用；另一方面，利妥昔单抗本身具有免疫调节作用，与奥布替尼联合可能产生协同的免疫调节效应，进一步提高机体对肿瘤的免疫应答，这对于提高治疗效果和改善患者预后具有重要意义。
套细胞淋巴瘤治疗前景广阔
套细胞淋巴瘤的治疗仍面临巨大挑战，传统治疗方案难以使患者获得长期治愈。奥布替尼作为一种新型高选择性BTK抑制剂，与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合应用于初治MCL的治疗，展现出了令人鼓舞的前景。临床研究数据表明，奥布替尼+BR方案相较于传统BR方案，在提高患者完全缓解率、延长无进展生存期方面具有显著优势，且安全性和耐受性良好。同时，该方案还具有克服肿瘤耐药、调节机体免疫等潜在优势。随着相关临床研究的进一步开展和完善，奥布替尼+BR方案有望成为初治MCL患者，尤其是不适合高强度化疗患者的新的标准治疗方案，为MCL患者带来更好的生存希望和生活质量。然而，仍需要进一步深入研究该方案的最佳用药剂量、疗程以及与其他治疗手段的联合应用等问题，以最大程度地发挥其治疗效果，造福更多患者。
