在肺癌的众多分型中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的80%-85%，是最为常见的类型。而ROS1融合作为NSCLC罕见驱动基因突变之一，在中国NSCLC患者中发生率为1.5%-2.61% 。这一突变常见于年轻、腺癌患者，中位年龄56岁，女性居多，且绝大部分无吸烟史，通常不与其他驱动基因同时发生。尽管发生率相对较低，但由于我国NSCLC患者基数庞大，ROS1阳性NSCLC的治疗意义重大，不容小觑。
临床上，ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI抑制剂）是ROS1阳性初治和复发NSCLC患者的标准治疗方案。然而，患者仍面临诸多未满足的治疗需求。在我国，多数已有的ROS1 TKI抑制剂为链状结构，系统疗效相似，初治患者中位无进展生存期（mPFS）均在20个月内，亟需进一步提升。
脑转移是ROS1阳性患者面临的严峻挑战之一。约40%的患者在初诊时已发生脑移，而在IV期基线不伴脑转患者中，约50%会在24个月内发生脑转移。即便接受现有的一线治疗，仍有63%的ROS1患者会发生脑转移。一旦发生脑转移，患者的生存期将显著缩短。
此外，治疗耐药复发也是困扰临床的一大难题。传统的ROS1 TKI抑制剂容易引发ROS1耐药突变，而患者复发后缺乏有效的后续治疗方案，治疗困境亟待突破。
新一代靶向药Taletrectinib
Taletrectinib作为新一代靶向药，为ROS1阳性患者带来了新的希望。它是一种高效、具有中枢神经系统活性的新一代选择性ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。与传统的链状ROS1 TKI抑制剂作用机制不同，Taletrectinib具有独特的分子结构优势。其分子结构中的某些基团使其能够更有效地与ROS1激酶结构域结合，且与一些常见耐药突变（如ROS1 G2032R突变）无空间位阻冲突，从而能有效克服上一代ROS1-TKI产生的常见耐药突变。
体外激酶活性测定显示，Taletrectinib抑制ROS1的IC50值比克唑替尼和恩曲替尼的低10倍；抑制ROS1 G2032R的IC50值比克唑替尼和恩曲替尼的低400倍。在细胞学和移植瘤小鼠模型研究中，Taletrectinib以较低的IC50值显示出对G2032R、L1951R、L2026M和S1986F耐药突变的较强抑制作用，且能持续抑制ROS1蛋白磷酸化。这一系列研究结果表明，Taletrectinib在抑制ROS1活性以及克服耐药突变方面具有显著的优势，为临床治疗提供了坚实的理论基础。
Taletrectinib（他雷替尼）是一种新一代靶向药，主要通过抑制ROS1或NTRK激酶活性发挥抗肿瘤作用，还可通过抑制SRC/AKT/mTOR轴诱导结直肠癌焦亡。具体如下：
抑制ROS1激酶活性：约1%-2%的非小细胞肺癌患者存在ROS1基因重排，会导致ROS1酪氨酸激酶持续激活，促使肿瘤细胞疯狂增殖、转移。Taletrectinib能够高选择性地与ROS1激酶的ATP结合位点紧密结合，特异性地抑制ROS1激酶的活性，从而阻断下游如PI3K/AKT、RAS/MAPK等一系列与肿瘤细胞生长、增殖、存活和转移密切相关的信号传导通路，最终抑制肿瘤细胞的分裂和扩散。
抑制NTRK激酶活性：NTRK基因融合可在多种肿瘤中发生，Taletrectinib可抑制由NTRK基因融合产生的异常蛋白的活性，阻断相关信号通路，进而发挥抗肿瘤作用，可用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤。
诱导结直肠癌焦亡：成都医学院第一附属医院的研究团队发现，Taletrectinib可通过抑制SRC/AKT/mTOR信号通路，激活caspase-3/GSDME依赖性焦亡，从而诱导结直肠癌细胞死亡。该作用不依赖于ROS1/NTRK靶点，为拓展该药物适应症提供了理论依据。
临床研究数据与疗效评估
TRUST-I研究是一项在中国进行的多中心、单臂、开放性II期研究，旨在评估Taletrectinib在ROS1阳性NSCLC患者中的疗效和安全性，该研究共纳入了173例患者。在TKI初治组的患者中，21%曾接受过化疗，17%有脑转移；在TKI经治组患者中，34%曾接受过化疗，42%有脑转移。
研究结果令人瞩目：
TKI初治患者：中位随访时间为23.5个月，客观缓解率（ORR）高达91%（95% CI：83-95），颅内客观缓解率（IC-ORR）为88%（7/8；95% CI：47-100）。这意味着在未接受过TKI治疗且伴有脑转移的患者中，Taletrectinib展现出了强大的全身和颅内抗肿瘤活性，能使绝大多数患者的肿瘤得到明显缓解。
TKI经治患者：中位随访时间为9.7个月，ORR为52%（95% CI：40-65），IC-ORR为75%（12/16；95% CI：48-93），在8/12例（67%，95% CI：35-90）G2032R突变患者中也获得了疾病缓解。这表明对于那些已经接受过其他TKI治疗产生耐药的患者，Taletrectinib依然能够发挥作用，尤其是对携带G2032R耐药突变的患者，展现出了良好的疗效。
在所有患者（n=173）中，最常见的治疗期间不良事件（TEAEs）是AST升高（76%）、腹泻（70%）和ALT升高（68%）。神经系统TEAEs的发生率较低（头晕：23%；味觉障碍：10%）且大多为1级。因TEAEs导致的停药（5%）和剂量减少（19%）发生率较低。这说明Taletrectinib不仅疗效显著，而且安全性良好，患者的耐受性较高，有利于长期治疗。
另一项进一步评估Taletrectinib在美国、欧洲和亚洲患者中的疗效和安全性的II期研究TRUST-II也正在进行中，目前已公布的部分结果同样显示出Taletrectinib在不同地区患者中良好的治疗前景。
案例见证：患者生活质量提升与长期生存可能
在临床实践中，已经有许多患者受益于Taletrectinib治疗。患者李先生，52岁，被确诊为ROS1阳性NSCLC，且伴有脑转移。在接受Taletrectinib治疗前，他头痛剧烈，身体虚弱，生活质量极低，日常活动受到极大限制。开始服用Taletrectinib后，李先生的头痛症状逐渐减轻，体力也慢慢恢复。经过一段时间的治疗，复查结果显示，肺部原发肿瘤明显缩小，脑部转移灶也得到了有效控制。如今，李先生已经能够像正常人一样生活，定期进行复查和治疗，他的生活质量得到了极大的提升，生存期也有望显著延长。
还有患者王女士，在接受其他ROS1 TKI治疗后出现了耐药，病情进展。在更换为Taletrectinib治疗后，肿瘤再次得到控制，病情稳定。王女士表示，原本以为耐药后就没有希望了，Taletrectinib让她重新燃起了对生活的希望，现在她可以继续陪伴家人，享受生活。
这些真实案例充分展示了Taletrectinib在改善患者生活质量、实现长期带瘤生存方面的巨大潜力。通过有效控制肿瘤，患者能够摆脱疾病的严重困扰，回归正常生活，这正是精准医疗时代为癌症患者带来的福祉。
生活如诗
Taletrectinib对比克唑替尼治疗
ROS1阳性的非小细胞肺癌
Taletrectinib（他雷替尼）与克唑替尼相比，在治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌时，客观缓解率更高，疾病进展和死亡风险更低，且两者安全性谱相似。具体对比如下：
客观缓解率（ORR）：他雷替尼组ORR为90.1%（95% CI：78.5%，96.7%），显著高于克唑替尼组的71.7%（95% CI：57.7%，83.2%），表明他雷替尼的抗肿瘤活性更强。
无进展生存期（PFS）：他雷替尼组疾病进展风险较克唑替尼组降低52%，风险比HR=0.48（95% CI：0.27，0.88），意味着他雷替尼能更有效地延缓疾病进展，为患者带来更长的无进展生存时间。
总生存期（OS）：他雷替尼组死亡风险比克唑替尼组降低66%，HR=0.34（95% CI：0.15，0.77），显示出他雷替尼在延长患者总生存期方面具有明显优势。
3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率：他雷替尼组为45%（95% CI：31.2%，59.8%），克唑替尼组为 36%（95% CI：23.1%，50.2%），两者差异无统计学意义，说明两种药物的安全性谱相似。
Taletrectinib被批准用于治疗哪些癌症？
Taletrectinib（他雷替尼）目前主要被批准用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
2024年12月，他雷替尼获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于经ROS1-TKI治疗后进展的ROS1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。2025年1月2日，NMPA又批准了其用于未经ROS1-TKI治疗的ROS1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。
此外，2025年6月11日，美国食品药品监督管理局（FDA）也批准了Taletrectinib用于治疗局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌成人患者。
ROS1阳性肺癌治疗前景广阔
随着Taletrectinib等新一代靶向药的出现，ROS1阳性患者实现“长期带瘤生存”的治疗目标不再遥不可及。这些药物不仅显著提高了患者的缓解率和生存期，更重要的是改善了患者的生活质量。然而，我们也应清楚地认识到，癌症治疗是一个不断探索和进步的过程。
未来，一方面需要进一步优化现有的治疗方案，探索Taletrectinib与其他治疗手段（如化疗、免疫治疗等）的联合应用，以进一步提高疗效，延缓耐药的发生。另一方面，持续开展相关研究，深入了解 ROS1 融合及耐药的机制，开发更多更有效的靶向药物和治疗策略。同时，随着基因检测技术的不断发展和普及，能够更加精准地筛选出适合靶向治疗的患者，实现真正意义上的精准医疗。
