重大医学进展！疾病控制率超90%，晚期实体瘤迎来重磅新星——新型靶向药HMPL-453酒石酸盐，聚焦FGF/FGFR1-3异常！

    在癌症治疗领域，每一次新药物的出现都可能为患者带来新的希望。近年来，随着对肿瘤生物学机制研究的不断深入，靶向治疗逐渐成为癌症治疗的重要手段之一。其中，针对成纤维细胞生长因子受体FGFR信号通路的靶向药物研发备受关注。近期，一款名为HMPL-453酒石酸盐的新型靶向药在I期临床试验中亮相，为FGF/FGFR1-3异常的晚期实体瘤患者带来了曙光。

    FGFR信号通路在人体正常的生理过程中扮演着重要角色，如细胞的增殖、分化、迁移以及血管生成等。然而，当该信号通路发生异常激活时，就如同给肿瘤细胞安上了 “加速器”，促使肿瘤细胞疯狂生长、增殖，同时还能帮助肿瘤建立新生血管，为其源源不断地输送营养，助力肿瘤的侵袭和转移。研究表明，在多种实体瘤中，如尿路上皮癌、胆道癌、胃癌、乳腺癌、头颈部癌、子宫内膜癌、胰腺癌、非小细胞肺癌等，都存在FGF/FGFR1-3的异常。这种异常可能表现为FGFR基因的突变、扩增或者融合，使得FGFR蛋白持续处于激活状态，不断向肿瘤细胞传递生长信号。因此，FGFR信号通路成为了极具潜力的肿瘤治疗靶点，抑制该通路有望阻断肿瘤细胞的“生长指令”，从而达到治疗肿瘤的目的。

    HMPL-453酒石酸盐是一种新型、强效且高选择性的FGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂。它就像一枚经过精准制导的“智能导弹”，能够高度选择性地识别并结合FGFR1、FGFR2和FGFR3，通过阻断这些受体的激酶活性，切断FGFR信号通路的传导，进而阻止肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞凋亡，并抑制肿瘤血管生成。临床前研究显示，HMPL-453酒石酸盐在FGFR异常活化的肿瘤模型中展现出令人瞩目的强效抗肿瘤活性，能够显著抑制肿瘤的生长。与同类其他药物相比，它具有更高的激酶选择性，这意味着它能够更精准地作用于目标受体，减少对非目标蛋白的影响，从而在提高药效的同时，降低药物的不良反应，为患者带来更好的耐受性和治疗效果。

    FGFR是一类跨膜型酪氨酸激酶受体，正常生理情况下，FGF/FGFR信号通路参与胚胎发育、组织修复、血管生成等过程。但在多种癌症中，会因受体融合、突变或扩增导致FGFR信号通路失调，成为肿瘤生长、血管生成以及产生抗肿瘤治疗抗性的诱因。HMPL-453酒石酸盐能特异性地与FGFR1、2、3的激酶结构域结合，抑制其酪氨酸激酶活性，其中对FGFR1、2、3的半抑制浓度（IC50）分别为6nM、4nM和6nM，而对FGFR4的作用较弱（IC50=425nM）。

    FGFR激酶被抑制后，无法将信号向下游传导。下游的一系列信号分子，如磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路等会受到影响，这些通路与细胞的增殖、存活、迁移等密切相关。阻断这些信号通路后，可抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，同时也能抑制肿瘤血管生成，从而达到抗肿瘤的目的。

    HMPL-453酒石酸盐对FGFR信号通路异常的肿瘤细胞具有选择性抑制作用。在FGFR信号失调的肿瘤细胞系中，其能有效抑制细胞增殖，半抑制生长浓度（GI50）为3-105nM，而对缺乏FGFR异常的细胞系抑制作用较弱（GI50>1.5µM）。

    HMPL-453酒石酸盐单药治疗FGF/FGFR1-3异常晚期实体瘤展现出了较好的效果，尤其是在晚期肝内胆管癌患者中疗效显著，疾病控制率较高，且安全性和耐受性良好。相关临床试验结果如下：

    客观缓解率较高：一项针对伴有FGFR2融合的晚期肝内胆管癌患者的单臂II期临床试验（NCT04353375）结果显示，在22例疗效可评估的患者中，7例患者达到部分缓解PR，客观缓解率ORR为31.8%。其中队列2中客观缓解率为50%，意味着有一半患者肿瘤缩小至少30%。

    疾病控制率出色：上述试验中，13例患者达到疾病稳定SD，疾病控制率DCR为86.4%。在队列2中，疾病控制率更是高达90%。

    生存期延长：在该试验中，队列1的中位无进展生存期（PFS）为5.7个月，队列2由于随访时间较短，中位无进展生存期尚未成熟，但显示出了良好的趋势。

    安全性良好：试验中92%的患者发生了至少1起治疗相关不良事件（TRAEs），常见的任何级别TRAEs为腹泻（56%）、口干（44%）和血磷升高（44%）。3级及以上TRAEs的发生率较低，常见的为中性粒细胞计数降低（8%）、指甲毒性（8%）和手足皮肤反应（8%）。队列2相比队列1，3级及以上TRAEs发生率更低，因TRAEs导致的剂量中断/减少和治疗停药情况也更少。

    HMPL-453酒石酸盐单药治疗FGF/FGFR1-3异常晚期实体瘤具有疗效显著、安全性好、选择性高等显著优势，具体如下：

    根据2023年美国临床肿瘤学会公布的 II 期试验结果，在伴有FGFR2融合的晚期肝内胆管癌患者中，部分缓解率可达31.8%，在特定队列中客观缓解率更是高达50%，疾病控制率可达86.4%，特定队列中达90%，能有效缩小肿瘤病灶，控制疾病进展。

    多数患者对HMPL-453酒石酸盐耐受性较好，常见不良反应为腹泻、口干和血磷升高等，多为轻至中度，经对症处理后可缓解或消失。3级及以上的严重不良事件发生率较低，如中性粒细胞计数降低、指甲毒性和手足皮肤反应等发生率均为8%，患者生活质量受影响小，有利于长期治疗。

    HMPL-453酒石酸盐是一种新型、强效、高选择性的FGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂，能高度选择性地抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3活性，对FGFR4作用较弱，可降低对非目标蛋白的影响，减少副作用的发生，相比同类其他药物，激酶选择性更高。

   临床前研究表明，它能在分子、细胞至动物水平上强效抑制FGFR信号通路。可有效抑制FGFR1、2、3的酪氨酸激酶活性，其IC50分别为6nM、4nM和6nM，能显著抑制FGFR信号异常的肿瘤细胞增殖，对相关肿瘤模型有明显的剂量依赖性抗肿瘤活性。

    HMPL-453酒石酸盐在I期临床试验中的亮相，为FGF/FGFR1-3异常的晚期实体瘤患者带来了新的治疗选择和希望。随着临床试验的进一步推进，我们期待能够获得更多关于该药物的有效性和安全性数据，明确其在不同类型肿瘤中的最佳治疗方案和适用人群。如果后续的研究能够持续证实其良好的疗效和安全性，HMPL-453酒石酸盐有望成为肿瘤精准治疗领域的重要药物，为更多患者带来生存的曙光。同时，这也将推动FGFR靶向治疗领域的发展，激励更多的科研人员和医药企业投入到相关药物的研发中，为肿瘤患者带来更多创新的治疗手段，开启肿瘤精准治疗的新篇章。对于广大患者而言，积极关注临床试验信息，在医生的指导下参与合适的临床试验，或许能够获得最新的治疗方法，为战胜疾病增添一份希望。