RET 融合或突变的晚期实体瘤
高选择性RET抑制剂BYS10片C-CAR039
RET基因突变与实体瘤
在肿瘤治疗领域，每一次新药物的研发突破都如同破晓之光，为无数患者带来生的希望。近年来，随着精准医疗的不断发展，针对特定基因突变的靶向治疗药物成为研究热点。其中，RET基因作为一个重要的致癌驱动基因，其异常突变或融合与多种实体瘤的发生发展密切相关。广药集团白云山制药总厂自主研发的化药1类新药——高选择性RET抑制剂BYS10片的出现，正逐渐崭露头角，有望改写RET突变实体瘤的治疗格局，为全球众多患者带来福音。
RET基因是一种在细胞生长、分化和存活中发挥关键作用的原癌基因。正常情况下，RET基因编码的RET蛋白参与调节细胞内的信号传导通路，维持细胞的正常生理功能。然而，当RET基因发生突变或与其他基因发生融合时，就会导致RET蛋白的异激活，进而促使肿瘤细胞的增殖、存活和转移。
相关研究表明，虽然RET基因突变在所有恶性肿瘤中的总体发生率约为2%，但由于全球肿瘤患者基数庞大，实际受影响的患者数量相当可观。而且，RET基因突变在多种常见实体瘤中都有一定比例的发生，例如：
非小细胞肺癌（NSCLC）：RET基因融合在NSCLC中的发生率为1%-2%。NSCLC是肺癌中最常见的类型，患者群体庞大，这意味着即使RET基因融合比例相对较低，仍有大量患者受到影响。
甲状腺髓样癌（MTC）：RET基因突变在MTC中的比例高达60%-95%，是该类型甲状腺癌发生发展的主要驱动因素。MTC虽然在甲状腺癌中所占比例相对较小，但由于其恶性程度较高，治疗难度较大，RET基因突变的影响不容小觑。
甲状腺乳头状癌（PTC）：约10%-20%的PTC患者存在RET基因融合。PTC是甲状腺癌中最常见的类型，尽管其总体预后相对较好，但对于存在RET基因异常的患者，治疗策略需要更加精准和有效。
更为严峻的是，约20%的RET突变患者在确诊时就已经发生了中枢神经系统转移。中枢神经系统转移是肿瘤治疗中的一大难题，传统的治疗手段如化疗、放疗等对这类患者的效果往往十分有限，患者的生存质量和生存期受到严重影响。因此，开发针对RET突变实体瘤，尤其是伴有中枢神经系统转移患者的有效治疗药物，成为肿瘤学界亟待解决的问题。
在这样的背景下，BYS10片应运而生，成为肿瘤治疗领域的一颗新星。作为国产自主研发的高选择性RET抑制剂，BYS10片采用了独特的“精准狙击”机制。它能够以极高的亲和力与RET蛋白的ATP位点紧密结合，如同给RET蛋白的活性“上了一把锁”，从而阻断激酶活性，有效切断肿瘤细胞赖以生存和发展的关键信号通路。
与传统的多激酶抑制剂相比，BYS10片具有显著的靶点专一性优势。它能够精准地针对RET靶点发挥作用，避免了对其他正常激酶的“误伤”，从而大幅降低了脱靶效应带来的不良反应。这一特性使得患者在接受治疗时，不仅能够获得更好的治疗效果，还能减少因药物不良反应导致的生活质量下降，为长期治疗提供了可能。
BYS10片的作用机制
在过去，RET突变实体瘤的治疗面临着诸多挑战，经历了漫长而曲折的探索过程。早期，化疗是主要的治疗手段之一。然而，由于化疗药物缺乏对肿瘤细胞的特异性靶向作用，在杀死肿瘤细胞的同时，也会对正常细胞造成严重损害，导致患者出现一系列严重的不良反应，生活质量急剧下降。而且，化疗对 RET 突变实体瘤的疗效并不理想，患者的生存期难以得到有效延长。
随着免疫治疗的兴起，人们也曾寄希望于通过激活患者自身的免疫系统来对抗肿瘤。但遗憾的是，临床研究发现，免疫治疗在RET突变实体瘤中的疗效同样有限，无法满足患者的治疗需求。
低选择性多激酶抑制剂（MKI）的出现曾给RET突变实体瘤治疗带来一丝曙光。这类药物能够同时抑制多个激酶靶点，其中包括RET激酶。然而，早期临床试验结果显示，其缓解率仅为16%-32%，中位无进展生存期（mPFS）仅为2.2-7.3个月，并且伴有严重的毒性反应。这主要是因为低选择性多激酶抑制剂在抑制RET激酶的同时，也会对其他正常激酶产生抑制作用，导致脱靶效应严重，不良反应频发，患者往往难以耐受长期治疗。
直到选择性RET抑制剂的问世，才真正改变了RET重排NSCLC的治疗前景。以普拉替尼和塞普替尼为代表的选择性RET抑制剂，通过特异性地抑制RET激酶活性，阻断肿瘤细胞的信号传导通路，从而发挥抗肿瘤作用。与传统的低选择性多激酶抑制剂相比，它们具有更高的靶点特异性，能够在提高疗效的同时，降低药物的毒性反应。凭借这些优势，普拉替尼和塞普替尼现已在我国获批上市，成为RET突变实体瘤治疗的重要药物选择。
然而，靶向药物不可避免的问题——耐药性逐渐显现。随着治疗时间的推移，部分患者会出现对现有RET抑制剂的耐药，导致肿瘤复发或进展。因此，临床迫切需要开发具有更佳疗效和安全性，并且能够克服耐药问题的新型RET抑制剂。
RET是一种原癌基因，其编码的RET蛋白是一种受体酪氨酸激酶（RTK），正常情况下在神经发育、肾脏发育等生理过程中发挥作用。但在某些肿瘤中，RET基因会发生突变（如点突变）或融合（与其他基因融合形成融合基因），导致RET蛋白持续激活（无需配体刺激即可异常磷酸化），进而过度激活下游信号通路（如RAS/RAF/MEK、PI3K/AKT/mTOR等），最终导致肿瘤细胞不受控制地增殖、存活和转移。RET异常常见于非小细胞肺癌（NSCLC）、甲状腺髓样癌（MTC）、乳头状甲状腺癌（PTC）等实体瘤。
BYS10片的作用机制：靶向抑制异常RET活性
BYS10片作为高选择性RET抑制剂，其核心作用是：特异性结合RET蛋白的酪氨酸激酶结构域，阻止RET蛋白的自身磷酸化（即抑制其活性激活）；从而阻断下游信号通路（如上述的RAS/MEK、PI3K/AKT等）的异常激活，抑制肿瘤细胞的增殖和存活，诱导肿瘤细胞凋亡。
与早期多靶点激酶抑制剂（可能同时抑制RET及其他激酶，如VEGFR、EGFR等）相比，BYS10的“高选择性”意味着它主要针对RET发挥作用，减少对其他正常激酶的抑制，从而降低脱靶效应带来的不良反应（如高血压、蛋白尿等），提高治疗的安全性和耐受性。
综上，BYS10片通过精准靶向抑制异常激活的RET蛋白，阻断肿瘤细胞的生存和增殖信号，达到治疗RET突变或融合相关实体瘤的目的，为这类患者提供了新的靶向治疗选择。
惊艳的临床试验数据
2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是全球肿瘤学界的盛会，BYS10片在此次年会上首次公布的I/II期临床研究数据，犹如一颗重磅炸弹，引发了全球学者的广泛关注。
该研究是一项开放、多中心的临床试验，共纳入了51例RET突变实体瘤患者。根据加速滴定和BOIN设计，符合条件的患者接受BYS10治疗，每日剂量范围从25mg至600mg，以探索药物的最佳剂量和安全性。截至2024年7月10日，2例患者分别在剂量递增队列中接受25mg/QD和50mg/QD剂量治疗，其余49例患者分别接受50mg/BID（n=3）、100mg/BID（n=12）、200mg/BID（n=12）、250mg/BID（n=9）、300mg/BID（n=13）治疗。入组患者既往大多接受过手术、放疗或化疗等治疗，其中78.4%（n=40）的患者为NSCLC患者，男性与女性患者比例相近，21.6%（N=11）的患者出现CNS转移。
在安全性方面，所有受试者均出现了治疗相关不良事件（TRAE），但大多数不良反应为轻至中度，且可控。最常见的 TRAE 包括AST升高（64.7%）、ALT升高（58.8%）、TBIL升高（45.1%）、WBC降低（43.1%）、NEUT降低（33.3%）、高尿酸血症（31.4%）、高血压（29.4%）、低白蛋白血症（25.5%）、SCr升高（23.5%）和头痛（23.5%）。在 100-300mg BID组报告的3-4级TRAE（＞5%）主要为AST升高（25.5%）、ALT升高（13.7%）和高血压（9.8%）。总体而言，BYS10片的安全性良好，3-4级TRAE及严重不良反应的发生率较低，有利于患者的长期管理和治疗依从性。
在疗效方面，BYS10片展现出了卓越的抗肿瘤活性。在40例可评估的患者中，独立审查委员会根据RECIST v1.1确认的客观缓解率（ORR）达到了62.5%，疾病控制率（DCR）高达85%。这意味着近三分之二的患者经过BYS10治疗能够有效实现疾病缓解，超过五分之四的患者能够实现疾病控制。
不同癌种的患者均显示出了显著的获益
RET融合非小细胞肺癌（NSCLC）：客观缓解率ORR为60%，疾病控制率DCR为 80%。对于RET融合阳性的NSCLC患者，尤其是既往接受过铂类化疗后进展的人群，BYS10片展现出了显著的疗效，为这部分患者提供了新的治疗希望。
甲状腺癌（TC）：客观缓解率ORR为83.3%，疾病控制率DCR达到了100%。这表明BYS10片对于甲状腺癌患者具有极高的疾病控制能力，能够显著改善患者的病情。
甲状腺髓样癌（MTC）：客观缓解率ORR为50%，疾病控制率DCR为100%。对于接受过多靶点酪氨酸激酶抑制剂（如凡德他尼、卡博替尼等）治疗的RET基因突变甲状腺髓样癌患者，BYS10片为他们提供了新的治疗机会，且能有效控制疾病进展。
在剂量优化方面，200mg和300mg每日两次（BID）剂量组表现出了最佳疗效，ORR分别为66.7%和75%，DCR达到了100%和91.7%。这为临床用药剂量的选择提供了重要的参考依据。
尤其值得一提的是，针对临床中最棘手的脑转移患者，研究同样带来了惊喜。在4例具有可测量颅内病灶的患者中，研究者观察到了显著的颅内抗肿瘤活性，其中1例甚至达到了完全缓解。这一结果证实了BYS10片具有良好的颅内病灶控制潜能，为伴有脑转移的RET突变实体瘤患者带来了新的生机。脑转移一直是肿瘤治疗中的难点，BYS10片在这方面的突破，对于改善患者的生存质量和延长生存期具有重要意义。
BYS10片的广泛适应症
BYS10片的适应症覆盖了多种RET基因异常的晚期实体瘤，为经治或初治患者都提供了新的治疗选择：
RET融合的非小细胞肺癌（NSCLC）：除了上述提到的对既往接受过铂类化疗后进展的RET融合阳性NSCLC患者具有显著疗效外，对于初治的RET融合NSCLC患者，BYS10片也有望成为一线治疗的有力选择。随着研究的深入和数据的积累，其在 NSCLC治疗中的地位有望进一步提升。
RET突变的甲状腺髓样癌（MTC）：对于那些对现有多靶点酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药的MTC患者，BYS10片提供了全新的治疗方案。通过精准抑制RET基因突变，有效控制肿瘤生长，改善患者的预后。
RET融合甲状腺癌（TC）：对于适合放射碘治疗但属于放射碘难治性的RET基因融合甲状腺癌患者，以及接受过一线标准治疗后进展的患者，BYS10片同样显示出了卓越的疗效，疾病控制率高达100%。这为甲状腺癌患者在不同治疗阶段提供了更多的治疗选择，有助于提高患者的治愈率和生存率。
其他RET基因异常的晚期实体瘤：对于接受过一线标准治疗（除非无标准治疗或不适合标准治疗）的其他具有RET基因异常的晚期实体瘤患者，BYS10片也为他们开辟了新的治疗方向。
从目前公布的临床研究数据来看，BYS10片在RET突变实体瘤治疗中展现出了巨大的潜力。其良好的安全性、显著的抗肿瘤活性以及对脑转移患者的独特优势，使其有望成为首个国产高选择性RET抑制剂，改写RET突变实体瘤的治疗格局。然而，目前的研究仍处于I/II期阶段，样本量相对较小，研究时间相对较短。未来，需要开展更大样本量、更长随访时间的多中心研究，以进一步验证其在RET突变实体瘤后线治疗中的疗效，并探索其向一线治疗领域拓展的可能性。同时，还需要深入研究BYS10片的耐药机制，以及与其他治疗手段（如免疫治疗、化疗等）联合应用的效果，为患者提供更加精准、高效的综合治疗方案。
