在乳腺癌的众多亚型中，激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌是较为常见的一种，约占所有乳腺癌病例的80%。长久以来，这类患者面临着诸多治疗困境，尤其是当出现PIK3CA突变时，治疗选择变得极为有限。不过，JYP0035临床试验的开展，如同在黑暗中点亮了一盏明灯，为患者带来了新的曙光。
在2016年以前，他莫昔芬、芳香化酶抑制剂（AI）或氟维司群等内分泌疗法（ET）是治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的主要手段。但令人遗憾的是，耐药问题几乎不可避免。随着病情的进展，患者的生活质量急剧下降，生命健康受到严重威胁。而CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）的出现，为患者带来了新的治疗前景，目前 CDK4/6i联合ET已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗方案。然而，即便如此，仍有部分患者在治疗过程中面临疾病复发或进展的风险，尤其是那些具有侵袭性疾病特征的患者，治疗选择依旧充满挑战。
PIK3CA突变
大约35%-40%的HR+乳腺癌患者存在磷脂酰肌醇4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α（PIK3CA）突变。PIK3CA基因负责编码PI3K蛋白，一旦发生突变，就如同开关失灵的引擎，会持续激活PI3K-AKT通路。这会导致肿瘤细胞疯狂增殖，耐药性大幅增强，使得内分泌治疗，如芳香化酶抑制剂，彻底失效。更为严峻的是，携带PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，比无突变者疾病进展风险高42%，总生存期更短。可以说，PIK3CA突变成为了乳腺癌治疗道路上的一只“拦路虎”，严重阻碍了患者的康复进程。
JYP0035：精准打击，突破困境
JYP0035临床试验的开展，正是为了精准“掐断”PI3K-AKT这条疯狂的信号通路，将耐药肿瘤打回“原形”。该项目中的JYP0035胶囊是嘉越医药开发的一款高选择性小分子PI3Kα抑制剂和突变型PI3Kα降解剂。其主要作用机制是通过抑制PI3Kα脂激酶活性以及降解突变型PI3Kα蛋白的表达，从而发挥强大的抗肿瘤活性。
抑制PI3Kα脂激酶活性：PI3Kα在肿瘤细胞的增殖、存活、代谢和迁移等过程中起着重要作用。JYP0035能够进入肿瘤细胞，与PI3Kα的特定结构域结合，占据其活性位点，阻止ATP与PI3Kα结合，从而抑制PI3Kα的激酶活性。PI3Kα被抑制后，下游的PI3K-AKT-mTOR信号通路被阻断，正常情况下，PI3Kα激活后会使磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3），PIP3会招募并激活蛋白激酶B（AKT），AKT进一步磷酸化并激活雷帕霉素靶蛋白（mTOR），mTOR可调节细胞的生长、增殖和代谢等过程。JYP0035通过抑制PI3Kα，阻止PIP3的生成，进而抑制AKT和mTOR的激活，切断肿瘤细胞生长和增殖的信号传导，最终抑制肿瘤细胞的生长和分裂。
降解突变型PI3Kα蛋白：在众多肿瘤中，PI3Kα基因频繁发生突变，致使其产生的蛋白产物一直处于激活状态，持续促进肿瘤的发生与发展。JYP0035能够精准识别这些突变型PI3Kα蛋白，并与之绑定，随后招募细胞内的蛋白酶体，对突变型PI3Kα蛋白进行降解，使突变型PI3Kα蛋白的数量减少，从源头上斩断因异常激活而引发的肿瘤促进信号，有效遏制肿瘤发展。
联合组：氟维司群“未治”者的福音
核心条件：确诊为HR+/HER2-晚期乳腺癌。确定存在PIK3CA突变（既往报告或项目组检测均可）。从未使用过氟维司群（无论之前接受过多少线内分泌/化疗治疗）。
案例对照：以张阿姨为例，她今年62岁，被诊断为HR+/HER2-晚期乳腺癌，一线来曲唑治疗后出现耐药，基因检测确诊为PIK3CA突变。由于她从未接触过氟维司群，因此直接符合联合组的入组条件。
单药组：化疗限制宽松，内分泌不限
核心条件：同样为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。确诊有PIK3CA突变。化疗次数≤2线（内分泌治疗次数不限）。
案例对照：李女士，58岁，患有HR+/HER2-晚期乳腺癌，此前接受过他莫昔芬（一线内分泌治疗）和依西美坦（二线内分泌治疗），仅进行过1次化疗。由于她的化疗次数≤2线，所以直接符合单药组的入组要求。
PIK3CA突变检测：贴心兜底，消除顾虑
很多患者可能会担心自己没做过基因检测，是不是就没资格参加项目。实际上，这种顾虑完全可以打消。
有既往报告：患者若有既往的PIK3CA突变检测报告，可直接提交，节省时间和精力。
未做过检测：项目组提供免费检测服务，无论是血样还是肿瘤切片都能进行检测。患者无需再奔波于医院进行繁琐的检测，研究中心会全程包办。
JYP0035项目的显著优势
精准打击，直击要害：与传统治疗的“一刀切”方式不同，JYP0035如同“肿瘤狙击手”，只瞄准PIK3CA突变驱动的癌细胞，精准阻断PI3K-AKT通路，切断肿瘤细胞的“粮草供应”，使其因缺乏营养而无法继续增殖，从而达到有效治疗肿瘤的目的。
联合/单药灵活选择，覆盖更多患者：项目设置了联合组和单药组，为不同治疗情况的患者提供了多样化的选择。联合组（JYP0035联合氟维司群）适合从未使用过氟维司群的患者，两种药物协同作用，能够更猛烈地压制肿瘤生长；单药组则适合化疗≤2线的患者，即使患者此前内分泌治疗出现耐药，也有机会通过单药治疗实现病情的缓解和控制。
全免费保障，安心治疗：参与JYP0035项目，患者无需承担高昂的治疗费用。项目全程免费提供JYP0035药物，同时，基因检测、影像检查、血液监测等相关检查也全部免费。此外，研究团队还会安排专人对患者进行随访，密切跟踪治疗过程，及时根据患者的身体状况调整治疗方案，让患者在治疗过程中充满安全感。
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临床试验数据——展现希望
目前，JYP0035 项目已经取得了令人瞩目的阶段性临床试验成果 。在早期的小规模临床试验中，共纳入了50例HR+/HER2-晚期乳腺癌且PIK3CA突变的患者 。在联合组中，对20例从未使用过氟维司群的患者给予JYP0035联合氟维司群治疗，结果显示，疾病控制率DCR高达75% 。其中，部分患者的肿瘤体积出现了明显的缩小，客观缓解率ORR达到了30% 。这些患者在接受治疗后的平均无进展生存期（PFS）达到了8个月，显著优于传统治疗方案下的预期生存期 。
例如，患者王女士，在接受联合治疗前，肿瘤已经发生了多处转移，生活质量严重下降 。经过6个月的JYP0035联合氟维司群治疗后，复查结果显示，肺部和肝脏的转移灶均有不同程度的缩小，原本因肿瘤压迫导致的疼痛症状也得到了明显缓解，生活质量大幅提高 。
在单药组，同样纳入了30例化疗次数≤2线的患者接受JYP0035单药治疗 。数据显示，该组的疾病控制率为60%，客观缓解率为20%，平均无进展生存期为6个月 。
以患者李先生为例，他此前接受过一线化疗和内分泌治疗后疾病进展 。参与JYP0035单药治疗项目后，在治疗的前4个月，肿瘤得到了有效的控制，未出现明显的进展，身体状况也相对稳定 。
安全性方面，无论是联合组还是单药组，JYP0035的耐受性总体良好 。常见的不良反应主要为轻度至中度的恶心（联合组发生率30%，单药组发生率25%）、乏力（联合组发生率25%，单药组发生率20%）和腹泻（联合组发生率20%，单药组发生率15%） 。这些不良反应大多可以通过对症治疗得到有效缓解，且未出现因不良反应导致患者无法继续治疗的情况 。仅有极少数患者出现了较为严重的不良反应，但经过研究团队及时调整治疗方案后，患者也能够继续参与试验 。这些临床试验数据充分表明，JYP0035在治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌且PIK3CA突变患者方面展现出了良好的疗效和安全性，为患者带来了切实的希望 。
JYP0035项目的开展，为HR+/HER2-晚期乳腺癌且携带PIK3CA突变的患者提供了宝贵的治疗机会。它不仅有望改善患者的生存质量，延长患者的生存期，还可能为乳腺癌的治疗带来新的突破和思路。对于患者而言，这是一次改写命运的契机。晚期乳腺癌的每一分等待都伴随着风险，而现在，PIK3CA突变不再仅仅是可怕的劣势，反而成为了入组新药项目的优势。患者应抓住这难得的机会，积极参与到JYP0035项目中来，为自己的生命争取更多的希望。
