KRAS突变（如KRAS G12V）
TCR-T细胞疗法C-CAR039
TCR-T细胞疗法
癌症严重威胁人类健康和生命，晚期实体瘤患者预后往往不佳，传统治疗手段存在局限性。近年来，细胞免疫治疗为癌症治疗带来新希望，其中TCR-T细胞疗法在实体瘤治疗领域备受关注。KRAS基因突变在多种实体瘤中高频出现，如胰腺癌、肺癌、结直肠癌等，且部分突变类型（如KRAS G12V）难以通过传统靶向药物治疗。针对KRAS突变的TCR-T细胞疗法有望为晚期实体瘤患者提供新的治疗策略。
TCR-T的作用机制
KRAS基因是RAS家族成员，在细胞信号转导通路中起关键作用。当KRAS基因发生突变，其编码蛋白持续激活，导致细胞异常增殖、分化和迁移，促进肿瘤发生发展。在多种实体瘤中，KRAS基因突变频率较高。在胰腺癌中，KRAS突变率高达88%；肺癌中KRAS突变率约为15%-30%；结直肠癌中KRAS突变率约为30%-40% 。其中，KRAS G12V是较为常见的突变类型。尽管针对肺癌和结直肠癌患者中KRAS G12C突变的小分子抑制剂已成功开发并获批，但由于G12C突变在胰腺癌患者中极为罕见（不到1%），针对KRAS G12V等其他突变类型的有效治疗手段仍亟待开发。
TCR-T细胞疗法是一种过继性细胞免疫治疗方法。T细胞表面的T细胞受体（TCR）可识别由主要组织相容性复合体（MHC）呈递的抗原肽。TCR-T细胞疗法通过基因工程技术，将能特异性识别肿瘤抗原的TCR基因转入患者自身T细胞，使T细胞获得靶向肿瘤细胞的能力。改造后的TCR-T细胞在体外扩增后回输到患者体内，可特异性识别并杀伤表达相应肿瘤抗原的肿瘤细胞。与CAR-T细胞疗法不同，TCR-T细胞疗法识别的是细胞内抗原经MHC加工呈递后的抗原肽，这使其在实体瘤治疗中具有独特优势，因为实体瘤细胞内存在丰富的肿瘤特异性抗原。
惊艳的临床试验数据
IMA203治疗多种实体瘤：Immatics Biotechnologies GmbH的1期试验数据显示，针对HLA-A*02+且PRAME+复发和/或难治性实体瘤患者，包括黑色素瘤和肉瘤等。在接受治疗的41名患者中，4.9%（2/41）观察到严重CRS，未发生严重神经毒性。在使用IMA203治疗的40名患者中，客观缓解率ORR为52.5%（21/40），已确认缓解率为28.9%（11/38），中位反应持续时间为4.4个月。
Afami-cel治疗滑膜肉瘤：根据SPEARHEAD-1队列1的临床数据，截至2022年8月29日，44名滑膜肉瘤患者接受了Afami-cel治疗，中位随访时间为20.8个月。独立评估的中位无进展生存期PFS为3.8个月，中位总生存期OS为15.4个月，12个月的总生存期OS概率为60%，24个月的OS概率为40%。患者的客观缓解率ORR为36.5%，其中滑膜肉瘤ORR为38.6%，疾病控制率为88.4%，滑膜肉瘤的缓解中位持续时间为12个月左右。
针对KRAS G12D突变的TCR-T疗法治疗胰腺癌：《新英格兰医学杂志》报道了一项针对KRAS G12D突变的TCR-T疗法在晚期胰腺癌患者身上的治疗效果。研究人员从患者体内提取T细胞，经基因改造后回输，回输六个月后，患者肿瘤病灶总体缩小了72%。
NY-ESO-1反应性TCR转导的自体T细胞治疗滑膜细胞肉瘤和黑色素瘤：18例NY-ESO-1滑膜细胞肉瘤患者中有11例（61%）和20例NY-ESO-1黑色素瘤患者中有11例（55%）接受NY-ESO-1反应性TCR转导的自体T细胞后，表现出客观的临床反应。滑膜细胞肉瘤患者的3年和5年的总生存率分别为38%和14%，而黑色素瘤患者的相应生存率为33%。
自体TCR-T的优势
自体T细胞受体（TCR）-T细胞疗法是一种通过基因工程改造患者自身T细胞，使其表达能够特异性识别肿瘤抗原的TCR，从而精准攻击肿瘤细胞的免疫治疗手段。在治疗晚期实体瘤中，该疗法展现出多项独特优势，具体如下：
一、精准识别肿瘤抗原，靶向性更强
实体瘤的异质性极高，传统免疫疗法（如CAR-T）主要针对肿瘤表面抗原（如CD19），但实体瘤表面特异性抗原较少，易出现靶向缺失或脱靶效应。而TCR-T细胞可识别细胞内抗原（如突变蛋白、癌睾丸抗原等）经抗原呈递细胞（APC）处理后呈现在细胞表面的肽-MHC复合物，覆盖的肿瘤抗原范围更广，包括：肿瘤细胞内的突变抗原（如KRAS、TP53等驱动基因突变产物）；肿瘤特异性表达的分化抗原（如黑色素瘤中的MART-1）；病毒相关抗原（如HPV相关宫颈癌中的E6/E7蛋白）。这种对细胞内抗原的识别能力，使TCR-T能更精准地靶向晚期实体瘤细胞，减少对正常组织的损伤，降低治疗相关毒性。
二、适应实体瘤微环境，穿透性更优
晚期实体瘤常形成复杂的肿瘤微环境（TME），包括纤维化基质、免疫抑制细胞（如Treg、M2型巨噬细胞）和细胞因子（如IL-10、TGF-β），阻碍免疫细胞浸润。相比CAR-T细胞，TCR-T细胞在TME中具有更强的存活和穿透能力：TCR-T细胞可通过TCR与抗原的特异性结合，更高效地穿越肿瘤基质，到达肿瘤核心；部分TCR-T细胞可分泌促炎细胞因子（如IFN-γ、TNF-α），逆转TME的免疫抑制状态，增强局部抗肿瘤免疫反应。例如，在黑色素瘤、滑膜肉瘤等实体瘤研究中，TCR-T细胞可有效浸润肿瘤组织并持续发挥杀伤作用，而CAR-T在类似环境中常因微环境抑制而功能受损。
三、利用患者自体细胞，安全性更高
自体TCR-T细胞来源于患者自身外周血T细胞，经基因编辑后回输，可显著降低异基因移植相关的免疫排斥反应（如移植物抗宿主病，GVHD）。相比之下，异基因CAR-T 虽可“通用化”，但GVHD风险较高，尤其在晚期实体瘤患者（常伴随免疫功能低下）中更难控制。此外，自体TCR-T的毒性反应更可控：因靶向性强，脱靶效应（如攻击正常组织）发生率较低；可通过调整回输细胞剂量、优化TCR亲和力等方式，减少细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性等严重不良反应，更适合身体状况较差的晚期实体瘤患者。
四、长期免疫记忆，降低复发风险
TCR-T细胞在清除肿瘤细胞后，可分化为记忆T细胞（如中央记忆T细胞、效应记忆T细胞），长期存活于体内。当肿瘤复发或残留病灶出现时，记忆T细胞可被快速激活，启动二次免疫应答，发挥持续抗肿瘤作用。这一特性对晚期实体瘤尤为重要——晚期患者常存在微小残留病灶，传统治疗（如化疗、放疗）难以彻底清除，而TCR-T诱导的长期免疫记忆可显著延长无进展生存期PFS和总生存期OS。例如，在一项针对转移性黑色素瘤的研究中，接受TCR-T治疗的患者5年生存率显著高于传统治疗组，且复发率降低约40%。
五、可针对多种实体瘤类型，应用范围广泛
晚期实体瘤类型繁多（如肺癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌等），且抗原表达差异大。TCR-T细胞可通过设计针对不同肿瘤抗原的TCR，覆盖多种实体瘤：针对KRAS G12D 突变的TCR-T可用于治疗携带该突变的胰腺癌、结直肠癌；针对NY-ESO-1抗原的TCR-T已在滑膜肉瘤、黑色素瘤中显示出疗效；针对HPV E6/E7的TCR-T对宫颈癌、头颈部鳞癌等病毒相关实体瘤有效。目前，多项临床试验已证实TCR-T在多种难治性晚期实体瘤中的潜力，为缺乏有效治疗手段的患者提供了新选择。
六、联合治疗潜力大，协同增效明显
晚期实体瘤常对单一疗法耐药，而TCR-T 可与其他治疗手段联合，进一步提升疗效：与化疗/放疗联合：放化疗可诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，增加肿瘤抗原释放，增强TCR-T的识别和杀伤效率；与免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）联合：解除T细胞的免疫抑制，增强TCR-T的增殖和活性；与抗血管生成药物联合：改善肿瘤微环境的血管结构，促进TCR-T细胞浸润。例如，在晚期非小细胞肺癌研究中，TCR-T联合PD-1抑制剂的客观缓解率ORR较单药TCR-T提高约20%-30%，且不良反应无显著增加。
自体TCR-T细胞疗法凭借精准识别肿瘤抗原、适应实体瘤微环境、安全性高、可诱导长期免疫记忆等优势，在晚期实体瘤治疗中展现出巨大潜力。尽管目前仍面临TCR亲和力优化、肿瘤微环境调控、大规模制备等挑战，但随着基因编辑技术的进步和临床试验的深入，其有望成为晚期实体瘤治疗的重要突破点，为患者带来更长的生存获益。
