PD-1/PD-L1耐药别慌！疾病控制率100%，克非奇拜联合特瑞普利单抗挑战不可切除MSI-H/dMMR实体瘤，晚期也有机会！

    克非奇拜单抗（LM-108）是礼新医药自主研发的靶向趋化因子受体 8（CCR8）的单克隆抗体。CCR8在肿瘤浸润性调节性T细胞（Tregs）表面高度表达，而Tregs在肿瘤微环境中发挥着免疫抑制作用，能够抑制CD8+T细胞等免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤功能，从而促进肿瘤的进展。克非奇拜单抗能够高效地通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC），特异性地清除肿瘤浸润Treg，且不影响外周Tregs。这一特性使得它能够打破肿瘤微环境中的免疫抑制状态，为免疫系统对肿瘤细胞的攻击创造有利条件。通过精准地清除肿瘤浸润Treg，克非奇拜单抗有望恢复免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤活性，增强抗肿瘤免疫反应。

    特瑞普利单抗作为我国自主研发的首个以程序性死亡受体-1（PD-1）为靶点的单抗药物，已在黑色素瘤、鼻咽癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌等多种癌症的治疗中获批多个适应症。其作用机制主要是阻断PD-1与配体PD-L1和PD-L2的结合，解除肿瘤细胞通过PD-1/PD-L1信号通路对免疫系统的抑制，重新激活免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。当PD-1与PD-L1结合时，免疫细胞的活性被抑制，无法有效地识别和攻击肿瘤细胞。特瑞普利单抗通过与PD-1结合，阻断了这一抑制信号，使得免疫细胞能够重新发挥作用，对肿瘤细胞发起攻击。

    克非奇拜单抗与特瑞普利单抗联合使用时，具有协同增效的作用。一方面，克非奇拜单抗清除肿瘤浸润Treg，解除了肿瘤微环境中的免疫抑制，为免疫细胞的激活和增殖创造了有利条件；另一方面，特瑞普利单抗阻断PD-1/PD-L1通路，重新激活免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤功能。两者联合，从不同角度增强了机体的抗肿瘤免疫反应，有望克服抗PD-1/PD-L1类药物治疗失败后的耐药问题，为患者带来新的治疗希望。这种联合治疗策略能够更全面地激活免疫系统，提高免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，从而达到更好的治疗效果。

    克非奇拜单抗联合特瑞普利单抗在临床试验中展现出了较好的治疗效果，尤其是针对胃癌等实体瘤，能有效提高客观缓解率，延长患者无进展生存期。 

    整体疗效：在针对胃癌患者的1/2期研究中，36名可评估疗效的患者里，客观缓解率ORR为36.1%，疾病控制率DCR为72.2%，中位无进展生存期PFS为6.53个月。

    针对一线治疗失败患者：既往一线治疗失败的患者中ORR为63.6%，DCR为81.8%，显示出对难治性患者也有较好疗效。

    针对CCR8高表达患者：一线治疗失败的患者中，8例CCR8高表达患者的ORR为87.5%，DCR 为100%，其中1例患者完全缓解（CR）、6 例患者部分缓解（PR）和 1 例患者疾病稳定（SD）。

    除了胃癌，克非奇拜单抗和特瑞普利单抗的联合疗法还在微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的晚期恶性实体瘤中显示出潜在疗效。

    目前，评估克非奇拜单抗注射液联合特瑞普利单抗注射液用于既往接受抗PD-1/PD-L1类药物治疗失败的不可切除或转移性MSI-H或dMMR的晚期恶性实体瘤患者的II期、单臂、多中心、开放标签临床研究正在进行中。从作用机制上看，克非奇拜单抗可特异性清除肿瘤浸润Treg，特瑞普利单抗可阻断PD-1与PD-L1的结合，二者联用能够通过协同作用有效激活免疫系统，增强抗肿瘤反应，有望对该类实体瘤患者产生较好的治疗效果。

    克非奇拜单抗和特瑞普利单抗的联合疗法具有协同增效、延长生存期和安全性可控等显著优势。

    协同增强抗癌效果：特瑞普利单抗通过阻断PD-1与PD-L1的结合，打破肿瘤细胞对免疫细胞的 “迷惑”，使免疫细胞恢复对肿瘤细胞的攻击能力。克非奇拜单抗则可能是免疫系统的“强化指挥官”，可调节免疫系统，让免疫细胞更有力地攻击肿瘤。二者联合，能发挥协同作用，更有效地激活免疫系统，有望显著提升特定晚期恶性实体瘤患者的客观缓解率，促使肿瘤缩小甚至消失。

    延长患者生存期：特瑞普利单抗在一线治疗晚期非小细胞肺癌的研究中，联合化疗显著改善了患者的无进展生存期和总生存期。以此为参考，克非奇拜单抗与特瑞普利单抗联合使用时，有望持续激活免疫系统，有效延缓肿瘤进展，从而延长患者的无进展生存期和总生存期。

    安全性相对可控：从过往众多免疫联合治疗方案的实践来看，安全性大多是可控的。特瑞普利单抗无论是单药使用，还是与其他药物联合，常见的不良反应包括乏力、皮疹、腹泻等，这些不良反应大多在医生的有效管理之下。联合疗法未观察到剂量限制性毒性或最大耐受剂量，医生可在安全范围内灵活调整治疗方案。