【结直肠癌】已无药可用？90%以上晚期多线难治结直肠癌患者的「新克星」——全球首个抗CEACAM5抗体药物偶联物ADC重磅来袭！

    CEACAM5（癌胚抗原相关细胞黏附分子5）是一种跨膜糖蛋白，在正常组织中表达较低，但在多种恶性肿瘤中，如结直肠癌、胃癌、胰腺癌等，均存在高表达的情况。在结直肠癌中，CEACAM5的高表达与肿瘤的侵袭、转移以及患者的不良预后密切相关，因此，CEACAM5成为了结直肠癌靶向治疗的一个重要潜在靶点。

    抗体药物偶联物是由单克隆抗体、连接子和细胞毒性药物三部分组成的新型药物。其作用机制是通过单克隆抗体特异性地识别并结合肿瘤细胞表面的抗原，然后通过内吞作用进入肿瘤细胞，在细胞内释放出细胞毒性药物，从而达到精准杀伤肿瘤细胞的目的。与传统的化疗药物相比，ADC具有靶向性强、疗效好、毒副作用小等优势；与单纯的单克隆抗体相比，ADC能够更有效地发挥杀伤肿瘤细胞的作用。因此，ADC在恶性肿瘤的治疗中具有广阔的应用前景。

    Precem-TcT的作用机制主要包括以下几个方面：

    靶向结合肿瘤细胞：Precem-TcT的抗体部分能够特异性识别并结合CEACAM5蛋白，该蛋白在结直肠癌等实体瘤中高表达，而在正常组织中很少出现。通过这种特异性结合，实现对肿瘤细胞的精准定位。

    释放细胞毒性药物：Precem-TcT采用可裂解的β-葡萄糖醛酸苷连接子，具有高度亲水性和循环稳定性。当药物到达肿瘤组织后，连接子可在肿瘤细胞内的溶酶体或肿瘤间质中的β-葡萄糖醛酸苷酶作用下水解，释放出细胞毒性药物拓扑异构酶I抑制剂exatecan。

    诱导肿瘤细胞凋亡：释放出的exatecan 通过抑制DNA拓扑异构酶I的活性，干扰肿瘤细胞的DNA复制和转录过程，使DNA无法正常解开和复制，从而诱导肿瘤细胞凋亡。

    发挥旁观者效应：释放的exatecan还可通过细胞膜扩散，进入邻近的CEACAM5阴性肿瘤细胞，对这些细胞也产生杀伤作用，增强了整体的抗肿瘤效果，这一特性对于对抗肿瘤细胞的异质性具有重要意义。

    目前，PROCEADE-CRC-01试验尚在进行中，虽然完整的试验结果尚未公布，但从已公布的部分初步数据来看，Precem-TcT在转移性结直肠癌患者中展现出了一定的安全性和潜在的抗肿瘤活性。

    剂量限制性毒性（DLT）：截至2024年8月1日，共7例患者发生DLT，2.4mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg各1例，3.2mg/kg 组4例。DLT主要为血液学不良事件。

    常见治疗相关不良事件：最常见（≥20%）的≥3级治疗相关不良事件依次为中性粒细胞减少（50%）、贫血（40%）、血小板减少（32.5%）、白细胞减少（30.0%）以及淋巴细胞减少（22.5%）。大多数血液学治疗相关不良事件为无症状实验室异常，可自行缓解或经干预后缓解。

    总体疗效：在40例患者中，有3例（7.5%）患者确认为部分缓解（PR），分别出现在2.4mg/kg、2.6mg/kg及3.2mg/kg剂量组，缓解持续时间分别为 3.8个月、5.1个月及8.4个月。总体12周疾病控制率（DCR）为55.0%，中位无进展生存期（mPFS）为5.9个月。

    ≥2.4mg/kg剂量组疗效：在≥2.4mg/kg 剂量组（n=34），确认PR率为8.8%，12 周DCR为58.8%，mPFS 为6.7个月。34 例患者中14例（41.2%）持续治疗≥6个月，5例治疗超过9个月。数据截止时，4例（10.0%）患者仍在治疗。

    总结：部分患者在接受Precem-TcT治疗后，肿瘤病灶出现了不同程度的缩小，客观缓解率和疾病控制率达到了一定的水平。特别是在CEACAM5高表达的患者中，治疗效果更为明显，提示Precem-TcT可能对这部分患者具有更好的治疗前景。此外，药代动力学研究结果显示，Precem-TcT在体内的代谢过程较为稳定，血药浓度能够维持在一定的水平，为其临床应用提供了一定的依据。

    根据PROCEADE-CRC-01试验结果，Precem-TcT具有以下显著优势：

    靶向精准且疗效显著：CEACAM5在90%的结直肠癌中高度表达，Precem-TcT的抗体部分能特异性结合CEACAM5，实现对肿瘤细胞的精准定位。在剂量≥2.4mg/kg 时，确认的部分缓解（PR）率为8.8%，疾病控制率（DCR）达58.8%，中位无进展生存期（mPFS）为6.7个月，为经多线治疗后进展的转移性结直肠癌患者提供了新的治疗希望。

    安全性可控：Precem-TcT的安全性特征与载荷exatecan一致，主要毒性为血液学不良事件，多数通过适当干预后缓解，患者得以继续接受治疗。临床药代动力学评估显示Precem-TcT的连接子-载荷在循环中稳定性良好，且I期试验中未观察到输注后免疫相关不良事件，可能与其 Fc 效应功能被消除有关。

    具备旁观者效应：当Precem-TcT在CEACAM5阳性癌细胞内释放exatecan后，药物能扩散到周围不表达CEACAM5的癌细胞中，将它们一并消灭，解决了肿瘤治疗中肿瘤细胞异质性的难题，可有效靶向CEACAM5表达异质性的肿瘤。

    不受常见基因突变影响：现有生物标志物数据显示，Precem-TcT活性不受KRAS、NRAS或BRAF突变状态影响，拓宽了其适用患者群体。

    可多周期治疗：Precem-TcT在血液中稳定性良好，抗体与“弹头”exatecan的结合不易断裂，确保药物在到达肿瘤前不提前释放毒性。重复给药后exatecan累积最小，支持多周期治疗的可耐受性。

    PROCEADE-CRC-01试验作为一项评估抗CEACAM5抗体药物偶联物Precem-TcT在转移性结直肠癌患者中安全性和疗效的重要试验，具有重要的临床意义和科学价值。虽然目前试验尚未结束，但初步结果令人鼓舞。相信随着试验的不断推进，Precem-TcT有望成为转移性结直肠癌治疗的新突破，为广大患者带来福音。同时，该试验也将为肿瘤靶向治疗领域的发展提供有力的支持和推动。