Part.1
在全球范围内，癌症始终是威胁人类健康的重大疾病之一，而肝癌在其中占据着极为突出的位置。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据显示，当年肝癌新发病例数约为90.6万，死亡病例数约为83万，发病率和死亡率在各类癌症中均位居前列。我国同样面临着严峻的肝癌防治形势，由于乙肝病毒感染人群基数大等因素，我国肝癌患者数量众多，严重影响着民众的生命健康和生活质量。传统的肝癌治疗手段，如手术切除、化疗、放疗等，在应对晚期肝癌时往往效果有限，患者的生存率和生活质量亟待提升。因此，开发创新有效的肝癌治疗方法迫在眉睫。近年来，随着生物技术的飞速发展，免疫治疗为癌症治疗带来了新的希望，其中靶向GPC3嵌合抗原受体自体T细胞注射液（Ori-C101）在肝癌治疗领域展现出了巨大的潜力。
原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌以及其他罕见类型，其中肝细胞癌占比最高，约为75%-85%。肝癌的发病隐匿，早期症状不明显，多数患者确诊时已处于中晚期，失去了手术根治的机会。而且，肝癌具有高度异质性，对传统治疗方法的反应差异较大，容易复发和转移，这些因素都导致肝癌的治疗难度极大，患者预后较差。在过去的几十年里，虽然肝癌的治疗取得了一定进展，但晚期肝癌患者的总体生存率仍然较低，五年生存率仅为10%-20%左右。因此，寻找新的治疗靶点和方法成为肝癌研究领域的关键任务。
Part.2
GPC3，即磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3，是细胞膜表面的一种硫酸乙酰肝素糖蛋白。研究发现，GPC3在肝癌组织中呈现高度表达状态，而在正常组织中几乎很少或不表达，这一特性使其成为肝癌组织的高特异性靶点。进一步的研究表明，GPC3在肝癌的发生、发展过程中发挥着重要作用。它能够通过结合Wnt、成纤维细胞生长因子和胰岛素样生长因子等生长因子，调节细胞增殖信号，促进癌细胞的增殖和分化。同时，GPC3还参与了肿瘤血管生成、免疫逃逸等多个关键过程，为肿瘤的生长和转移提供了有利条件。基于这些发现，GPC3成为肝癌诊断、临床管理和分子靶向治疗的关键靶点，针对GPC3的治疗策略也成为肝癌研究的热点方向。
Ori-C101作为一款靶向GPC3的CAR-T药物，其设计精妙，蕴含着先进的治疗理念。它拥有高特异性、高亲和力的靶向GPC3全人源抗体序列，这使得它能够像精准的“导航仪”一样，准确地识别肝癌细胞表面的GPC3抗原，从而对肝癌细胞进行精准打击。与传统CAR-T疗法相比，Ori-C101更为独特之处在于其含有特殊的信号激活元件Ori。这个元件犹如细胞的“动力引擎”，可以成倍提升记忆性免疫细胞的扩增效率，极大地增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性和持久性。在肿瘤微环境中，存在着诸多阻碍免疫细胞发挥作用的因素，其中细胞外基质形成的物理屏障以及免疫抑制微环境是两大主要难题。而Ori-C101能够有效突破肿瘤微环境中的细胞外基质的物理屏障，同时抵御免疫抑制微环境的干扰，帮助CAR-T细胞更好地渗透到肿瘤组织内部，对肿瘤细胞进行更高效地杀伤。这种独特的设计使得Ori-C101在体内具有更强的抗肿瘤活性和持久性，有助于更好地防止肝癌的复发，为肝癌患者带来了新的治疗希望。
靶向GPC3嵌合抗原受体自体T细胞注射液（Ori-C101）的作用机制主要包括以下几个关键环节：
特异性识别：GPC3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖3）是细胞膜表面的硫酸乙酰肝素糖蛋白，在肝癌组织中高度表达，而在正常组织中几乎不表达或很少表达，是肝癌组织的高特异性靶点。Ori-C101是一种CAR-T细胞疗法，其CAR结构包含细胞外的抗原识别结构域，该结构域由高特异性、高亲和力的靶向GPC3全人源抗体序列构成，能够准确地识别肝癌细胞表面的GPC3抗原，使改造后的T细胞具备了对表达 GPC3的肝癌细胞进行精准识别的能力。
T细胞激活与改造：通过基因工程技术，将构建好的包含GPC3抗原识别结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域（含独特的信号激活元件Ori）的CAR基因导入患者自身的T细胞。在体外培养过程中，CAR基因在T细胞中表达，使T细胞成为具有靶向杀伤能力的CAR-T细胞。信号激活元件Ori能成倍提升记忆性免疫细胞的扩增效率，增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性和持久性。
突破肿瘤微环境屏障：肿瘤微环境中存在细胞外基质等物理屏障，以及多种免疫抑制因素。Ori-C101中的Ori元件可以帮助CAR-T细胞有效突破肿瘤微环境中的细胞外基质物理屏障，同时抵御肿瘤微环境的免疫抑制，使CAR-T细胞能够更好地渗透到肿瘤组织内部。
杀伤肿瘤细胞：回输到患者体内的Ori-C101细胞，凭借其表面的CAR结构特异性识别并结合肝癌细胞表面的GPC3抗原，激活CAR-T细胞内的信号传导通路，启动T细胞的杀伤机制，释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒性物质，诱导表达GPC3的肝癌细胞发生凋亡，从而达到精准杀伤肿瘤细胞、治疗肝癌的目的。
免疫记忆与持久抗肿瘤效应：由于Ori元件提升了记忆性免疫细胞的扩增效率，使得一部分CAR-T细胞能够转化为记忆性T细胞。这些记忆性T细胞可以在体内长期存在，对GPC3阳性的肿瘤细胞形成免疫记忆。一旦肿瘤细胞再次出现，记忆性T细胞能够迅速增殖分化为效应T细胞，再次启动对肿瘤细胞的杀伤作用，从而发挥持久的抗肿瘤效应，降低肿瘤复发的可能性。
Part.3
（一）早期临床试验成果
在过往的早期临床研究中，Ori-C101已经在GPC3阳性晚期肝癌患者中崭露头角，表现出良好的安全性和有效性。原启生物于2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的研究者发起的1期临床试验数据令人振奋。该试验结果显示，Ori-C101的客观缓解率ORR达到了44%，疾病控制率DCR为78%。其中，07号患者在回输28天后，MRI结果显示最大肿瘤直径从133mm减少至9mm，缩小超过93%，这一显著的治疗效果直观地展示了Ori-C101强大的抗肿瘤能力。而且，迄今临床随访数据显示，最长缓解已超过22个月，这表明Ori-C101不仅能够快速有效地缩小肿瘤，还能在较长时间内维持治疗效果，为患者带来持久的临床获益。这些早期临床试验结果为Ori-C101的进一步研发和临床应用提供了有力的支持和信心。
（二）最新临床试验进展
在2025年5月的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，研究人员公布了Ori-C101用于治疗晚期肝细胞癌（HCC）患者的I期研究更新结果，再次吸引了全球肿瘤学界的目光。截至2024年12月17日，共有10例符合条件的患者接受了3个剂量水平（DLs）的Ori-C101输注。所有患者均为BCLC B期或C期，其中 20%（2/10）有肝外转移，且先前治疗的中位数为4.5（范围2-9），100%的患者接受过免疫检查点抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂治疗，这意味着入组患者均为经过多线治疗后病情进展的难治性晚期肝癌患者。根据RECIST 1.1标准，9例患者可评估疗效。结果显示，6例患者（66%）在DL2或更高剂量水平时达到疾病控制，所有患者在DL3剂量水平时达到客观缓解。特别值得关注的是，一例达到CR（完全缓解）的患者在9个月的随访评估中表现出令人鼓舞的持久性和无复发迹象，并且随访仍在持续进行中。这一结果进一步证实了Ori-C101在晚期肝癌治疗中的显著疗效和良好的耐久性，即使对于病情复杂、预后较差的患者，也能展现出强大的抗肿瘤活性，为他们带来长期生存的希望。
在安全性方面，所有患者均可进行安全性评估。最常见的≥（G）3级AEs（不良事件）包括淋巴细胞计数减少（100%）、中性粒细胞计数减少（60%）、血纤维蛋白原减少（40%）、转氨酶升高（40%）、血小板计数减少（20%）、血胆红素升高（20%）。10例（100%）患者观察到细胞因子释放综合征（CRS），3例（30%）患者观察到≥3级CRS。1例患者因CRS和继发性弥散性血管内凝血而发生DLT（剂量限制性毒性）事件。总体而言，虽然Ori-C101治疗过程中出现了一些不良反应，但通过合理的临床管理和支持治疗，这些不良反应大多是可控的，并未影响到治疗的整体安全性和可行性。与传统治疗方法相比，其不良反应的类型和发生率在可接受范围内，且治疗带来的显著生存获益远远超过了不良反应的影响。
Part.4
Ori-C101作为一种新型的CAR-T细胞疗法，与其他肝癌治疗方法相比，有以下特点：
与手术治疗比较
手术切除：对于早期肝癌，若肿瘤位置合适，未发生转移，手术切除可直接去除病灶，有可能达到根治效果。但对于中晚期肝癌，手术切除率低，且术后易复发，同时手术创伤大，对患者肝功能和身体状况要求较高。
Ori-C101：适用于晚期肝细胞癌患者，尤其是经过多种传统治疗后失败或不耐受的患者。它通过静脉输注或肝动脉输注等方式给药，无需进行手术切除，对患者身体的创伤较小，且能精准识别并攻击表达GPC3的肝癌细胞，对正常组织损伤小。但目前Ori-C101仍处于临床研究阶段，尚未广泛应用于临床。
与介入治疗比较
TACE（经导管动脉化疗栓塞术）：是中晚期肝癌常用的治疗方法之一，通过栓塞肿瘤的供血动脉，使肿瘤缺血坏死，同时局部化疗药物可杀伤癌细胞。但TACE治疗效果受肿瘤血供情况影响大，可能需要多次治疗，且会引起肝功能损害、恶心、呕吐等不良反应。
Ori-C101：可直接针对肿瘤细胞进行特异性杀伤，不受肿瘤血供影响，理论上能更有效地清除肿瘤细胞。在初步临床试验中，Ori-C101显示出较好的安全性和耐受性，不良反应相对可控。不过，Ori-C101目前还在研究优化中，其长期疗效和安全性还需进一步观察。
与靶向药物治疗比较
靶向药物：如索拉非尼、仑伐替尼等，通过抑制肿瘤细胞的增殖和血管生成来发挥作用，可延长患者生存期，对晚期肝癌有一定疗效。但靶向药物易出现耐药性，且会引起高血压、蛋白尿、手足皮肤反应等不良反应。
Ori-C101：作用机制独特，通过改造患者自身的T细胞来识别和杀伤肿瘤细胞，不易产生耐药性。在早期临床试验中，Ori-C101表现出了较好的抗肿瘤活性，部分患者肿瘤明显缩小。然而，CAR-T细胞疗法可能会引发细胞因子释放综合征（CRS）等特殊不良反应，但通过合理的剂量调整和支持治疗，大多数患者能够耐受。
与免疫检查点抑制剂治疗比较
免疫检查点抑制剂：如PD-1抑制剂等，可激活机体自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞，但对晚期肝癌患者的疗效有限，且部分患者可能出现免疫相关的不良反应，如肺炎、肝炎、内分泌紊乱等。
Ori-C101：属于过继性细胞免疫治疗，能更直接地增强机体对肿瘤细胞的特异性免疫反应，其针对GPC3靶点的特异性较高，在初步研究中显示出比免疫检查点抑制剂更好的疗效。同时，Ori-C101的不良反应与免疫检查点抑制剂有所不同，主要是与CAR-T细胞相关的CRS等，处理方式也有所差异。
目前，Ori-C101针对肝细胞癌的临床试验正在持续推进，其Ib/II期临床试验正在积极招募GPC3阳性晚期肝细胞癌患者。随着临床试验的深入开展，有望进一步明确Ori-C101的最佳治疗剂量、治疗方案以及适用人群，为更多肝癌患者带来精准有效的治疗选择。从更长远的角度来看，CAR-T细胞疗法作为革命性的个性化癌症免疫治疗方案，不仅在肝癌治疗领域展现出了巨大潜力，在其他实体瘤以及血液系统肿瘤的治疗中也具有广阔的应用前景。未来，通过不断优化CAR-T细胞的设计和制备工艺，联合其他治疗方法，如免疫检查点抑制剂、靶向治疗、放疗等，有望进一步提高治疗效果，克服肿瘤复发和耐药等难题。同时，随着技术的成熟和成本的降低，CAR-T细胞疗法有望在更广泛的患者群体中得到应用，为全球癌症患者带来新的希望和生机。Ori-C101作为CAR-T细胞疗法在肝癌治疗领域的杰出代表，为肝癌治疗带来了新的曙光，相信在不久的将来，它将在肝癌治疗领域发挥更为重要的作用，造福更多的患者。
